GLP-1受體激動劑降脂作用機制及臨床應用的研究進展

中圖分類號R972+.6;R96 文獻標志碼A 文章編號1001-0408（2025）20-2615-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.23

Research progresson the lipid-lowering mechanisms and clinical application of GLP-1 receptor agonists ZHU Yanjiao’，GAO Rui1，ZONG Huiying2，LI An'an2，ZHOU Penglin2，HE Shuai2，WU Xichao2，LI Yan[1.Dept. ofPharmacy，theFirst Afiliated Hospital of Shandong First Medical University（ShandongProvincial Qianfoshan Hospital）/Shandong Engineering and Technology Research Center for Clinical Evaluationand Development of Pediatric Drugs/Shandong Medicine and Health Key Laboratory of Clinical Pharmacy，Jinan 250014，China;2. School of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355， China]

ABSTRACTGlucagon-likepeptide-1（GLP-1）receptoragonistsareanovelclassofantidiabeticdrugsthatalsoposess lipidloweringandcardiovascularprotectiveeffects，withliraglutideandsemaglutidebeingtheirrepresentativemedications.Basedona systematicliteraturesearch，thisreviewsummarizesthelipid-loweringmechanismsbywhichliraglutideandsemaglutideexertdirect efectsontheliverandkidney（regulatingautophagy，keylipidmetabolismpathways，reversecholesteroltransport，etc.），direct actionsonadiposetissue（afectingadipocyteproliferationanddiferentiation，expressonoflipidmetabolismprotens，andgene transcription），activationof sympatheticpathways through thecentral nervoussystem，andmodulationofthegut microbiota. Aditionally，itsummarizestheclinicalevidenceoftheirlipid-loweringefectsinpopulationswithtype2diabetesmelius， overweightindividuals，ndothers.ThesefindingsindicatethatGLP-1reeptoragonistsexertlipid-loweringefectsbyactingon multipletissuesorsystems，providing crucialevidence forfurther elucidatingthemolecularmechanismsofthesedrugs inlipid regulation and exploring potential new ideas for their clinical applications.

KEYWORDSGLP-1receptoragonists；lipid-lowering efect；mechanism；clinicalresearch；iraglutide；semaglutide

胰高血糖素樣肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動劑是一類新型降糖藥物，主要用于治療2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）[1]。該類藥物的低血糖風險較低，安全性良好，故常被作為T2DM治療的優選藥物[2。研究表明，GLP-1受體激動劑具有明確的心血管保護作用，可顯著減少心血管死亡、非致死性心肌梗死、外周動脈疾病等主要心血管不良事件的發生[-4]。而降脂是GLP-1受體激動劑實現心血管保護作用的有效手段之一，具有重要的臨床意義。利拉魯肽（liraglutide）和司美格魯肽（semaglutide）是GLP-1受體激動劑中最具代表性的兩種藥物，二者在降脂方面均展現出了明確的多重獲益。盡管“降脂”尚未成為上述藥物的獨立適應證，但其已被廣泛用于合并血脂異常T2DM或肥胖患者的治療[5-6]。本文系統綜述了GLP-1受體激動劑降脂的分子機制，并匯總了利拉魯肽和司美格魯肽在降脂方面的臨床研究證據，旨在為該類藥物的臨床應用提供參考。

1GLP-1受體激動劑降脂的分子機制

GLP-1受體激動劑的降脂作用，是抑制食欲、降糖、直接調節脂質代謝的綜合效應。近年來，研究者愈發關注其不依賴于抑制食欲和降糖的直接降脂機制，尤其是對脂肪組織的直接作用。GLP-1受體激動劑可通過多種獨立于抑制食欲和降糖作用的途徑來調節脂質代謝，具體包括直接作用于肝臟脂肪組織、外周脂肪組織，以及通過中樞系統或腸道菌群等調節脂質代謝。

1.1直接靶向代謝器官的調控作用

1.1.1 恢復自噬通量

肝臟的脂質代謝調控涉及多條通路，其中恢復自噬通量是一條重要途徑。自噬在脂質代謝中具有關鍵作用，抑制自噬會影響脂質的周轉和氧化。轉錄因子EB（transcriptionfactorEB，TFEB）為溶酶體生物發生的關鍵調節因子，對自噬過程具有重要的調控作用。Fang等研究表明，在高脂飲食（high-fatdiet，HFD）C57BL/6J小鼠模型中，利拉魯肽可通過激活1條由GLP-1受體起始并最終促使TFEB活化的信號通路來促進自噬-溶酶體依賴性脂質降解，恢復自噬通量，從而減輕肝脂肪變性。這一機制最終顯著降低了HFD小鼠的總膽固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TAG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）水平。Fan等研究發現，在HFD喂養聯合鏈脲佐菌素誘導的T2DM小鼠模型中，利拉魯肽可通過上調自噬相關基因5的表達、促進微管相關蛋白1輕鏈3-1（microtubule-associated protein 1 light chain 3 I，LC3-I）向LC3-I轉化來增強胰腺β細胞自噬，并可通過上調增殖細胞核抗原和Ki-67抗原的表達來促進胰腺β細胞的增殖，從而改善小鼠糖尿病癥狀。上述研究顯示，利拉魯肽可通過恢復自噬通量來改善肝臟脂質代謝，表明GLP-1受體激動劑有望成為改善肝臟脂質代謝紊亂的潛在藥物。然而，鑒于個體間自噬功能存在差異，且目前研究者對藥物干預后自噬動態變化的長期追蹤仍不夠充分，因此有必要進一步深入研究，以助力GLP-1受體激動劑更好地滿足臨床降脂需求。

1.1.2 促進膽固醇逆向轉運

膽固醇逆向轉運（reversecholesteroltransport，RCT）是指將膽固醇從裝載脂質的外周細胞經高密度脂蛋白轉運至肝臟，最終再經膽汁排出體外的過程。三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（ATP-bindingcassettetransporter

A1，ABCA1）是細胞內膽固醇外排的關鍵調節因子，其功能受損會削弱細胞向外運送膽固醇的能力，使膽固醇外排減少，最終導致血脂異常[1]。胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）作為廣泛表達的親水性非受體蛋白，參與Ras-Raf-絲裂原活化蛋白激酶激酶-ERK信號轉導級聯反應，調控細胞黏附、遷移、分化、代謝等多種細胞過程。研究表明，利拉魯肽可通過促進RCT，改善HFD喂養的db/db小鼠的脂質代謝和肝臟脂質積累，其機制與促進ERK1/2磷酸化、介導ABCA1上調，從而增強膽固醇外排有關[13]。Wu等[14]在基于腎小球內皮細胞模型的研究中發現，在高糖、高膽固醇共同作用下，類視黃醇X受體 ∝ （retinoid X recep-tor α （2 ，RXRα ）的表達受到抑制，進而下調環狀RNA8411（circularRNA8411，circ8411），解除circ8411對微RNA-23a-5p（microRNA-23a-5p，miR-23a-5p）的抑制作用，進而抑制ABCA1的表達。這一通路的紊亂會減少膽固醇外排，促進腎小球內皮細胞的脂質積累和焦亡。該研究團隊進一步在ApoE基因敲除 （ApoE^-1- 糖尿病小鼠模型中驗證了上述機制。此外，該研究還發現，利拉魯肽能上調人腎小球內皮細胞中RXRα、circ8411、ABCA1的表達，同時抑制miR-23a-5p的表達，并最終減少膽固醇積聚和細胞焦亡；在 ApoE^-/- 糖尿病小鼠模型中，利拉魯肽可調節RXRα/circ8411/miR-23a-5p信號通路，顯著降低膽固醇含量，減輕細胞損傷，從而改善小鼠腎功能。上述研究提示，GLP-1受體激動劑可通過激活ERK1/2信號通路或調節RXRα/circ8411/miR-23a-5p信號通路等機制來促進ABCA1表達和RCT，進而改善脂質代謝。然而，現有研究多基于細胞或動物實驗，后續應在此基礎上進一步開展臨床研究，以驗證GLP-1受體激動劑在人體內對RCT的促進作用及降脂效果。

1.1.3通過腺苷一磷酸活化蛋白激酶信號通路改善肝臟脂肪代謝

腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）信號通路的激活是GLP-1受體激動劑調節脂質代謝的關鍵機制。研究表明，利拉魯肽可通過激活AMPK來調節脂質代謝：在db/db小鼠模型中，利拉魯肽可通過激活AMPK來抑制蛋白激酶B的磷酸化，進而抑制脂肪生成因子的表達，減輕內臟脂肪負荷[1]；利拉魯肽還可誘導巨噬細胞中酸性成纖維細胞生長因子21的表達，并通過與巨噬細胞中的GLP-1受體結合來促進肝激酶B1（liverkinaseB1，LKB1）AMPK和乙酰輔酶A羧化酶1的磷酸化，從而激活LKB1/AMPK信號通路，降低白色脂肪組織（whiteadiposetissue，WAT）中的TAG水平[1]。司美格魯肽則可通過調節雷帕霉素靶蛋白復合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）/AMPK信號通路來改善肥胖小鼠肝臟脂質代謝相關基因的表達，具體表現為：在HFD誘導的肥胖小鼠中，司美格魯肽可顯著抑制肝臟中mTORC1信號通路相關標志物的異常升高，并可使部分受損的AMPK信號通路相關標志物恢復至正常水平[1]。上述研究提示，激活AMPK信號通路可能是GLP-1受體激動劑改善肝臟脂肪代謝的重要途徑。

1.1.4 抑制肝臟脂肪從頭合成

抑制肝臟脂肪從頭合成（denovolipogenesis，DNL）是GLP-1受體激動劑改善脂質代謝的另一重要途徑。DNL過程對維持肝臟脂質穩態至關重要，該過程一旦失調，會導致肝臟脂質過度積累，進而引發非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fattyliverdisease，NAFLD）等一系列肝臟疾病。多項研究表明，GLP-1受體激動劑可通過干預DNL途徑來減少肝臟內脂質堆積，從而發揮降脂作用[18-19]。研究發現，在ob/ob小鼠模型中，FAS、SREBP-1c等DNL相關基因的表達均顯著上調，從而促進小鼠肝臟內脂質的大量堆積；而經GLP-1受體激動劑干預后，上述基因的表達水平得以顯著降低，DNL進程得以抑制，肝臟脂質含量明顯減少[18]。Soto-Catalan等[19]在基于db/db小鼠的研究中發現，經司美格魯肽干預11周后，小鼠肝臟中的TAG和DNL終產物（如棕櫚酸、棕櫚油酸等）水平均顯著降低，脂肪生成酶基因（如Acaca和Scd1的表達亦顯著下調。這表明司美格魯肽可通過抑制DNL途徑來減少肝臟脂質積累，進而發揮降脂作用。上述研究提示，GLP-1受體激動劑能夠通過抑制DNL途徑，下調關鍵脂肪生成酶編碼基因的表達，減少DNL終產物的生成，進而降低肝臟中的TAG水平，減輕肝臟脂質積累，在肝臟脂質代謝的改善及相關肝臟疾病的防治中具有重要意義。

1.1.5 促進脂肪細胞分化并抑制其增殖

脂肪組織是GLP-1受體激動劑發揮直接藥理作用的重要靶器官之一。研究證明，GLP-1受體存在于皮下脂肪組織和內臟脂肪組織中，其激動劑可通過這些受體直接作用于脂肪組織[2]。Chen等[21]在3T3-L1前脂肪細胞和ob/ob小鼠模型中發現，利拉魯肽可促進前脂肪細胞分化，并抑制成熟脂肪細胞中脂肪酸合成酶的表達，進而減少脂質積累。另一項基于3T3-L1前脂肪細胞的深人研究進一步證實，利拉魯肽可在不影響細胞凋亡的情況下，通過“促進脂肪細胞分化-抑制其增殖”的雙重機制來調控脂肪代謝[22]，與上述研究結論基本一致。有研究者在雞體外脂肪細胞模型中發現，利拉魯肽同樣可通過抑制前脂肪細胞增殖和促進其分化來減少脂肪沉積[2]。上述研究提示，從細胞模型到動物模型、從哺乳動物到禽類動物的相關研究結果均表明，GLP-1受體激動劑可通過促進脂肪細胞分化和抑制其增殖的雙重機制來調控脂肪代謝，有效減少脂質積累，體現了其對脂肪組織的直接調節作用。

1.1.6 調控脂質代謝蛋白表達和基因轉錄

一項基于蛋白質組學的研究分析了司美格魯肽對肥胖小鼠附睪WAT中脂肪生成相關蛋白表達的影響，結果顯示，與對照組相比，司美格魯肽干預組小鼠的WAT中存在差異表達蛋白640個，包括上調蛋白292個、下調蛋白348個，其中與脂質代謝相關的人類白細胞分化群36（clusterofdifferentiation36，CD36）、脂肪酸結合蛋白5、長鏈脂酰輔酶A合成酶等蛋白在司美格魯肽干預組小鼠體內的表達均顯著降低，且伴有內臟脂肪積累減少、血脂水平下降和糖耐量改善[24]。上述研究提示，司美格魯肽可通過調節WAT中脂質的攝取、儲存和分解過程來減少內臟脂肪積累和血脂水平，進而改善脂質代謝。另外，在基因轉錄層面，GLP-1受體激動劑可通過鋅指蛋白ZBTB20-脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）軸來調控脂肪代謝：ZBTB20作為LPL啟動子轉錄抑制因子，其表達下調可顯著促進LPL介導的TAG水解[25]。該機制在3T3-L1前脂肪細胞模型和ob/ob小鼠模型中亦得到證實，即利拉魯肽可通過下調ZBTB20的表達，解除ZBTB20對LPL的抑制作用，進而減少3T3-L1前脂肪細胞中的脂滴積累，并縮小ob/ob小鼠的WAT體積，同時降低小鼠血清中TAG、LDL-C水平[26]。上述研究提示，GLP-1受體激動劑可通過“蛋白表達-基因轉錄”來調控脂肪代謝：司美格魯肽可調節CD36等脂質代謝相關蛋白的表達，利拉魯肽可經由ZBTB20-LPL軸調控相關基因的轉錄，協同減少脂質積累。其中，ZBTB20-LPL軸的發現可能為新型降脂藥物的開發提供潛在靶點。

1.2 系統間的協同調控作用

1.2.1 通過中樞神經系統調控脂質代謝

GLP-1（7-36）酰胺是一種由腸道L細胞分泌的腸促胰島素，是GLP-1的一種活性形式。Nogueiras等2在對正常飲食組和飲食誘導肥胖組C57BL/6J小鼠進行腦室注射給藥后發現，GLP-1（7-36）酰胺可通過激活中樞神經系統（central nervoussystem，CNS）中的GLP-1受體而直接抑制外周脂肪沉積，且上述作用獨立于該藥對攝食行為的調控。進一步研究發現，于下丘腦腹內側核內直接注射利拉魯肽可通過激活局部AMPK信號通路，增強交感神經輸出，進而促進WAT產熱基因表達和棕色脂肪組織（brownadipose tissue，BAT）活化[2]。研究表明，GLP-1受體激動劑可透過血腦屏障而直接作用于下丘腦神經元，并通過激活交感神經系統來促進BAT產熱、調控WAT功能；而基于GLP-1受體編碼基因敲除中 GlpIR^-1- ）小鼠的實驗進一步揭示，GLP-1受體在CNS中的激活對于促進BAT產熱是必要的[29。該研究還通過腦室注射實驗揭示，GLP-1受體激動劑在不影響攝食和體重的條件下可顯著增強交感神經對脂肪組織的支配能力，而基因敲除實驗進一步表明這種促代謝效應依賴于中樞GLP-1受體的表達。這些發現共同確立了“下丘腦-交感神經-脂肪組織\"這一神經軸在能量代謝中的關鍵地位；同時，上述研究提示，GLP-1受體激動劑可通過CNS激活交感神經通路，從而實現對脂肪代謝的精準調控。與直接作用于脂肪細胞的機制不同，中樞交感神經激活可同時協調多器官代謝響應，這可能是GLP-1受體激動劑實現長期代謝獲益的關鍵。這一機制不僅揭示了GLP-1受體激動劑在改善肥胖及相關代謝疾病中的作用靶點，也為新型代謝干預策略的開發提供了理論依據。

1.2.2通過調節腸道微生物群改善脂質代謝

腸道微生物群對人類健康具有極為關鍵的作用。近年來研究表明，GLP-1受體激動劑可通過調節腸道微生物群來改善脂質代謝[30-31]，且腸道微生物群的不同組成會影響GLP-1受體激動劑的干預效果[32。在HFD喂養的小鼠模型中，利拉魯肽可調節與脂質代謝相關的腸道菌群組成，從而改善血脂異常[33]。另有研究發現，司美格魯肽能夠改善腸道屏障的完整性，改變db/db小鼠模型的腸道微生物群組成[34]。微生物的變化與短鏈脂肪酸（short-chain fattyacids，SCFAs）的產生密切相關，SCFAs具有抗炎和降膽固醇的作用，可通過改善腸道屏障功能、減少肝臟炎癥反應，進而緩解NAFLD，改善體內脂質代謝紊亂。這一機制的發現，拓展了研究者對GLP-1受體激動劑降脂作用路徑的認知，揭示了腸道微生物群在降脂中的關鍵作用，為此類藥物降脂機制的全面闡釋提供了新視角。人類腸道菌群對GLP-1受體激動劑的治療響應存在明顯的個體差異，提示研究者未來應著力探索可預測療效的微生物標志物，以實現對潛在獲益人群治療策略的精準篩選。

2GLP-1受體激動劑降脂效果的臨床研究

雖然GLP-1受體激動劑降脂分子機制多源于基礎研究，但大量臨床試驗已明確證實了其在改善T2DM患者以及超重等其他代謝異常人群血脂譜方面的顯著效果。本綜述將對司美格魯肽和利拉魯肽的臨床降脂研究進行重點綜述。

SUSTAIN5是一項為期30周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床試驗，涉及全球5個國家/地區的90個研究中心。該研究納入的397例受試者被隨機分配到司美格魯肽 0.5mg 組（132例）、司美格魯肽 1.0mg 組（132例）安慰劑組（133例），以評估該藥作為基礎胰島素輔助治療的療效和安全性。結果顯示，與安慰劑組相比，司美格魯肽 1.0mg 組患者治療30周后的TAG水平顯著降低，其體重亦明顯減輕，提示司美格魯肽對患者的整體血脂譜具有明顯的改善作用[35]

為探究司美格魯肽對餐后脂質代謝的調節作用，一項隨機、雙盲、安慰劑對照交叉試驗提供了相關證據：相較于安慰劑組，T2DM患者口服司美格魯肽（ 14mg ，每天1次）治療12周后，其空腹TAG、極低密度脂蛋白（verylow-densitylipoprotein，VLDL）、載脂蛋白B48（apolipoproteinB48，ApoB48）水平均顯著降低；在攝人高脂早餐的餐后狀態下，T2DM患者的TAG、VLDL、ApoB48的 0～8h 曲線下面積分別降低了 24%.21% 、30% ，提示司美格魯肽不僅能降低T2DM患者的空腹血脂水平，而且能顯著降低餐后狀態下的TAG水平，進而改善患者的脂質代謝紊亂，對減輕T2DM相關脂質異常所致心血管風險具有重要意義[36]。

在復雜代謝性疾病狀況下，司美格魯肽仍能表現出明顯的降脂作用。一項針對非酒精性脂肪性肝炎相關代償期肝硬化患者的隨機對照試驗評估了皮下注射司美格魯肽（ ?4mg ，每周1次）的療效。雖然患者的主要組織學終點（肝纖維化改善）未得到顯著改善，但在次要代謝終點方面，與安慰劑相比，司美格魯肽治療48周后患者的TAG、VLDL水平均顯著降低，但TC變化不大[37]。這表明，在伴有嚴重肝臟疾病的復雜代謝紊亂患者中，司美格魯肽雖對TC水平無明顯影響，但仍能有效改善特定的致動脈粥樣硬化性血脂異常。

利拉魯肽的臨床研究同樣顯示出降脂潛力。一項為期6周的開放標簽臨床試驗結果顯示，在接受利拉魯肽治療4周后，14例超重無糖尿病的男性受試者的TC水平顯著下降[從基線 （4.8±0.7）mmol/L 降至 （4.3±0.8） mmol/L]，TAG也呈現下降趨勢[從基線 （1.69±1.00） mmol/L降至 （1.27±0.55）mmol/L] ，而LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇等其他脂蛋白則無明顯變化[38]。

上述研究提示，GLP-1受體激動劑具有改善血脂的能力，不同藥物的優勢可能存在差異：司美格魯肽會使TAG顯著下降，利拉魯肽則使TC顯著降低。這些發現表明，GLP-1受體激動劑能有效改善多種代謝性疾病患者的致動脈粥樣硬化性血脂異常，為該類藥物的心血管代謝獲益提供了重要證據支持。

3結語

GLP-1受體激動劑作為一類兼具降糖與心血管保護作用的新型藥物，其降脂效應源于多器官、多層次的復雜脂質代謝調控網絡，其機制包括直接作用于肝腎（調控自噬，mTORC1/AMPK、ERK1/2等信號通路，以及RCT、DNL等途徑）和脂肪組織（影響脂肪細胞增殖與分化、脂質代謝蛋白表達及基因轉錄），以及通過CNS激活交感神經通路、調節腸道微生物群等途徑。這些機制共同構成了GLP-1受體激動劑降脂作用的分子基礎，揭示了其區別于傳統降糖藥物的獨特優勢，即不依賴抑制食欲的直接脂質代謝調控能力。

然而，目前相關研究仍存在許多亟待解決的問題。在基礎研究層面，多數機制驗證依賴細胞或動物實驗，其在人體組織中的真實調控模式（如自噬、AMPK信號通路的激活強度）尚未被完全闡明，跨物種差異可能影響該藥的臨床轉化效率；在藥物特性層面，不同GLP-1受體激動劑在降脂機制上的特異性差異仍缺乏系統比較，難以指導臨床個體化用藥；在臨床實踐層面，GLP-1受體激動劑所致胃腸道不良反應降低了部分患者的用藥依從性，同時腸道微生物群差異等個體因素對該類藥物療效的影響尚不明確，無法實現獲益人群的精準篩選。未來研究可圍繞以下方向展開：（1）強化臨床轉化，通過人體樣本明確動物模型中關鍵信號通路/途徑的實際作用；（2）解析制劑差異，比較不同藥物的靶向作用強度及通路偏好，助力臨床用藥篩選；（3）推動個體化治療，探索基于生物標志物的療效預測模型；（4優化藥物設計，增強藥物選擇性激活降脂通路的能力，同時減少不良反應。

綜上所述，GLP-1受體激動劑可通過作用于多個組織或系統而發揮降脂作用，本綜述為深人闡明此類藥物在血脂調節中的分子機制及挖掘潛在的臨床應用新思路提供了重要依據。

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（編輯：鄒麗娟）