GLP-1受體激動劑致藥物性肝損傷的文獻病例分析

中圖分類號R969.3 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）20-2561-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.13

Literature case analysis of drug-induced liver injury induced by GLP-1 receptor agonists

ZHANG Menghua'， ZHU Ying1，WU Ziyang1，WANG Yanhua2，XIONG Xiangzun3，MIAO Liyan'[1.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Soochow University，Jiangsu Suzhou 215006，China；2.Dept.of Pharmacy，the Second Afiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China;3.Dept.of Pharmacy，Chongqing University Central Hospital （Chongqing Emergency Medical Center），Chongqing 400010，China]

ABSTRACTOBJECTIVEToinvestigate theclinicalcharacteristicsof drug-iducedliverinjury（DILI）inducedbyglucagonlikepeptide-1receptoragonists（GLP-1RAs），andtoprovideareference forsafeclinical medication.METHODS Using search terms suchas“GLP-1”“GLP-1RAs”“semaglutide”“drug-induced liver injury”，relevant studies from PubMed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，Wanfang Dataand VIPwereretrieved.Descriptive analysiswas performedoncasesofDILIinduced by GLP-1RAs.RESULTS A total of11 studies，comprising11 patients，were included.Among them，4 were male （36.4%） and7 were female （ 63.6% ）.Patient ages ranged from17 to 64 years；5 patients（ 45.5% ）were between 5O and 65 years old. Six patients weretreatedfordiabetes，andfiveforweightlossTenpatientshadunderlyingdiseases.TheshortesttimetotheonsetofDLIwas 5daysafter medication，while thelongest wasapproximately18O days.TheDILIsinducedby GLP-1RAs weremainly hepatocellar injurytype（6cases）；severity levelsincludedsevere（3cases），moderate（6cases），and mild（2cases）. Gastrointestinal symptomsand jaundicewere themostcommon clinical manifestations.Theasociation between DILIand GLP1RAs wasasssedas“probable”in10casesand“posible”inlcase.All1lpatientsimprovedafterdrugdiscontinuationand（or） corresponding treatment.CONCLUSIONSDILI inducedby GLP-1RAs isrelativelyconcentrated inpatientsaged 50-65，witha higherincidenceinfemales.Theriskmaybefurtherincreasedinpatientswithunderlyingdiseases.Clinicaluseoftheseagents shouldenhancepharmaceuticalcare，includingidentificationof high-risk populationsandpatienteducation（especiallysymptom

recognition）.When relevant symptomsappear， the drug should be discontinued immediately，with liver-protective therapy initiated when necessary，to ensure patient safety of drug use.

KEYWORDS GLP-1 receptor agonists；drug-induced liver injury；literature case analysis；safety

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-likepeptide-1receptoragonists，GLP-1RAs）可通過葡萄糖濃度依賴性調節胰島素和胰高血糖素分泌、延緩胃排空，并可通過中樞性的食欲抑制來減少進食量，從而實現降糖減重的雙重效果，現已成為2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）及肥胖癥治療的重要選擇[。GLP-1RAs整體安全性良好，常見的不良反應主要包括胃腸道反應、低血糖、胰腺炎等2]。然而，隨著該類藥物的廣泛應用，其潛在的肝毒性風險，尤其是藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）風險逐漸受到學界的關注[3。DILI作為GLP-1RAs的嚴重不良反應之一，雖發生率較低，但可引發急性肝衰竭，甚至導致患者死亡，臨床處理尤為棘手[4。目前，GLP-1RAs致DILI的臨床特征、發生機制及風險因素尚未明確，臨床識別與診斷存在困難。基于此，本研究擬分析GLP-1RAs致DILI的臨床特點，以期為提高該類藥物的臨床安全用藥水平提供參考。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略

以\"GLP-1\"\"GLP-1RAs\"\"艾塞那肽\"\"貝那魯肽\"\"利司那肽”“阿必魯泰”“洛塞那肽\"“利拉魯肽”\"司美格魯肽”“度拉糖肽”“替爾泊肽”“肝損傷”“藥物性肝損傷\"等為中文檢索詞檢索中國知網、萬方數據、維普網；以‘glucagon-like peptide-1\"\"GLP-1\"\"GLP-1RAs\"\"exenatide\"\"beinaglutide”“lixisenatide”“albiglutide”\"loxenatide”\"liraglutide”“semaglutide”“dulaglutide”“tirzepatide”\"hepatotoxicity”“liverinjury”\"liverdamage”\"hepatocel-lular injury\"\"hepatic injury\"\"drug-induced liver injury\"等為英文檢索詞檢索PubMed、Embase、theCochraneLibrary。采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索。檢索時限均為建庫至2025年2月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

本研究的納入標準為：（1）GLP-1RAs致DILI的病例報告，包括個案和群案；（2）病歷描述相對完整，至少包括患者的性別、年齡、GLP-1RAs種類、DILI的處理和轉歸；（3）中文和英文文獻。

1.2.2 排除標準

本研究的排除標準為：（1）綜述及基礎研究性文獻；（2）重復發表的文獻；（3）無法獲取原文的文獻。

1.3文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻；如遇分歧，則交由第3位研究者進行判斷和裁決。文獻提取信息包括：患者的性別、年齡、基礎疾病、GLP-1RAs種類、用藥目的、給藥劑量、合并用藥及臨床表現、肝功能變化、干預措施及轉歸等。

1.4 研究方法

根據2024年版《中國藥物性肝損傷診斷和治療指南》評估GLP-1RAs致DILI的分型及嚴重程度。采用2015年版Roussel-Uclaf因果關系評估法（theRoussel-

Uclaf causalityassessment method，RUCAM）對GLP-1RAs與DILI的關聯性進行評估。RUCAM總分 gt;8 分為極可能， 6～8 分為很可能， 3～5 為可能， 1～2 分為不可能， ?0 分為可排除[

1.5 數據處理

采用Excel2021軟件錄入、整理數據，并對結果進行描述性分析。

2 結果

2.1文獻篩選結果

初檢共獲得754篇文獻；經閱讀標題、摘要和全文 后，共納人11篇文獻[3，7-16]，共計11例患者。

2.2 納入患者的基本情況

11例患者中，男性4例（ 36.4% ，女性7例 （63.6% ；患者年齡為 17～64 歲，其中 50～65 歲患者5例0 45.5% ；基礎疾病以T2DM、高血壓和高脂血癥為主；11例患者均未提及有無過敏史。結果見表1。

2.3 GLP-1RAs的使用情況

11例患者使用的GLP-1RAs包括利拉魯肽5例（ 45.5% ）、替爾泊肽3例（ （27.3%） ）、司美格魯肽2例（ 18.2% 0和度拉糖肽1例 （9.1% ；其中，6例 （54.5% 用藥目的為降糖，5例（ 45.5% ）為減重。給藥途徑方面，皮下給藥10例（ 90.9% ），口服給藥1例 （9.1%） 。合并用藥方面，8例患者 （72.7% ）存在合并用藥，聯用藥物以降壓藥和降糖藥居多；3例患者 （27.3% 未合并用藥。結果見表1。

2.4DILI的分型和嚴重程度

11例患者中，6例 （54.5% 為肝細胞損傷型，2例（ 18.2% ）為膽汁淤積型，1例 （9.1% 為混合型，2例（ 18.2% 因缺乏ALP數據而無法明確肝損傷類型；3例患者 27.3% 的DILI嚴重程度為重度，6例 （54.5% ）為中度，2例（ 18.2% ）為輕度。結果見表1。

2.5 DILI的干預措施與轉歸

11例患者中，10例 （90.9% 發生DILI后均立即停藥[7-16]，1例 （9.1% ）未提及是否停藥[3。5例患者（ 45.5% ）接受保肝藥物治療[3.7-9.14]，其中2例（ 18.2% 行人工肝治療[3.14]；2例 （18.2% ）給予其他對癥治療[10-1];1例 （9.1%） ）在保肝治療無效后進行肝腎移植。經對癥治療后，11例患者均好轉；有10例患者提及轉歸時間，最短的為14d，最長的為 185d_? 。結果見表1。

2.6關聯性評價結果

11例患者中，10例患者（ 90.9% 的DILI與GLP1RAs的關聯性為“很可能”，1例 （9.1% 為“可能”。結果見表1。

2.7 DILI的發生時間和肝功能變化情況

11例患者的DILI發生時間最短為用藥后5d，最長約180d；有8例患者（ 72.7% 的DILI發生在用藥2個月后。11例患者的肝酶指標均有不同程度的升高，但均未報告GLP-1RAs治療劑量、時間與DILI癥狀之間的相關性。結果見表1。

表1納入患者的基本情況

ih：皮下注射;po：口服;qw：每周1次;qd：每天1次;ULN：正常值上限;ALT：丙氨酸轉氨酶;AST：天冬氨酸轉氨酶;TBil：總膽紅素；ALP：堿性 磷酸酶；GGT： γ? 谷氨酰轉移酶。

2.8 DILI的臨床表現

DILI的臨床表現主要為腹痛、惡心、嘔吐、黃疸、腹瀉等。9例患者 （81.8% 腹部影像學或組織病理學結果異常[3.7-8，10-14，16]，其中4例（ 36.4% 伴有影像學上的膽汁淤積表現[7，11，1，1]。結果見表2。

3討論

自2005年首個GLP-1RAs藥物——艾塞那肽獲批用于T2DM以來，該類藥物的研發與應用進人了快速發展階段]。該類藥物可降低心血管事件、心力衰竭及腎病的發生風險，現已成為T2DM治療的重要藥物[。臨床實踐顯示，GLP-1RAs可使T2DM患者體重減輕 2%～ 5% 1。2014年，利拉魯肽成為美國FDA首個批準用于肥胖癥（體重指數 ?30kg/m² 或超重并伴有至少1種體重相關合并癥）的GLP-1RAs[19]。隨著臨床應用的日益廣泛，GLP-1RAs安全性備受學界關注，盡管其致DILI報道罕見，但臨床仍需警惕其潛在風險。

3.1 GLP-1RAs致DILI的機制分析

DILI分為固有型DILI和特異質型DILI。其中，固有型DILI通常呈劑量依賴性，潛伏期短，以可預測的方式發生；而特異質型DILI缺乏明確的劑量依賴性，潛伏期從數周到數月不等，通常不可預測，是繼對乙酰氨基酚之后導致患者急性肝衰竭的第二大原因[2。有研究者認為，GLP-1RAs相關肝損傷屬于特異質型DILI，其發生與個體免疫或特異性代謝反應有關，而非藥物固有毒性。盡管國內外已有多篇案例報道顯示，GLP-1RAs可以導致 DILI^[3，7-16] ，但其致肝損傷的機制仍不明確。本研究涉及的4種GLP-1RAs主要代謝途徑并不依賴肝酶系統，表明DILI的發生與藥物的代謝途徑無直接關聯。有學者認為，GLP-1RAs致DILI可能源于肝臟快速脫脂所誘導的氧化應激，或者高劑量藥物所引發的直接細胞毒性[15]。然而，相關研究顯示，GLP-1RAs對代謝性肝病具有保護作用，可顯著降低肝代謝異常T2DM患者的肝酶指標[2l。GLP-1RAs的肝保護作用機制可能涉及改善血脂水平、促進脂肪重新分布、減少肝臟脂肪變性、減輕肝纖維化程度等[22]。這提示，臨床在使用GLP-1RAs時，需權衡代謝獲益與DILI的發生風險，加強用藥監測。

表2納入患者的臨床表現及影像學/病理學特征

3.2 GLP-1RAs致DILI的發生特點分析

本研究中，使用利拉魯肽、替爾泊肽、司美格魯肽的患者占 90.9%（10/11） 。這3種藥物均有較強的親脂性和白蛋白結合能力，與其脂肪酸結構修飾有關（利拉魯肽和司美格魯肽的修飾位點為Lys26，而替爾泊肽的修飾位點為Lys20）[23]。目前，其他已上市的GLP-1RAs尚無類似的結構修飾，這提示脂肪酸綴合可能與DILI的發生有關，這一結論與Chen等2的研究結果一致。值得注意的是，替爾泊肽雖然上市時間較短（2022年上市），但使用者比例（3/11）較高，這可能與上市初期密切監測及報告偏倚有關，亦不排除其雙靶點[胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）]協同作用帶來的潛在肝毒性風險[25]，，后續需大樣本研究進一步驗證。11例患者中，GLP-1RAs致DILI的嚴重程度多為輕至中度，但有2例司美格魯肽使用者的DILI為重度[3，值得臨床高度關注。本研究還發現，女性患者占比為 63.6% （7/11），這提示女性患者使用GLP-1RAs后發生DILI可能更為常見，但相關機制及性別易感性尚待進一步研究。此外，雖然目前尚無充分證據表明基礎肝病可能會增加全因DILI的發生風險，但既往有研究指出，我國約 23% 的DILI患者伴有基礎肝病[2]。本研究中，有 27.3% 的患者（3/11）伴有慢性肝病，提示在應用GLP-1RAs時，臨床應充分評估這類患者的獲益和風險，定期監測肝功能指標，合理制定用藥策略。

3.3 GLP-1RAs致DILI的干預與轉歸分析

停藥和避免使用可疑藥物是治療DILI的基本原則，大多數急性DILI患者的肝損傷可在及時停藥后自行改善。本研究中，11例患者經停藥及（或）保肝治療后得以好轉，其中4例輕中度患者僅通過停藥即可恢復，提示及時停用可疑藥物是DILI管理的關鍵基礎。對于部分中重度患者，需聯合藥物治療（如N-乙酰半胱氨酸）甚至人工肝支持，提示臨床需根據DILI的嚴重程度和臨床分型采取分層治療策略。對于特殊類型DILI，如藥物誘導的自身免疫性肝炎可酌情使用糖皮質激素，但其用法用量暫無統一標準，臨床需謹慎對待并實施個體化給藥2。少數患者在停藥后病情迅速惡化甚至發展為肝衰竭，肝移植是肝衰竭患者最有效的治療方法[28]。本研究中，有1例患者在使用多種保肝藥物治療后仍效果不佳，給予人工肝治療后顯著改善3，提示過度聯合用藥未必能提高療效，這與多版指南均不建議將2種及以上以降低ALT為主的藥物聯合用于肝損傷的治療相符[5.29]，也進一步證實人工肝等血液凈化技術在重癥DILI救治中具有重要價值[30]。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性為：（1）本研究為文獻病例分析，納入的樣本量較小，可能存在漏報或未報的情況，結果可能存在偏倚；（2）本研究納入了7例合并T2DM或肥胖以外的基礎疾病患者[7-9.1，13.15-16]，其合并用藥及病理生理因素可能影響本研究結果。

4結語

GLP-1RAs致DILI較為罕見，其致病機制尚未完全闡明。本研究結果顯示，經脂肪酸修飾的GLP-1RAs及GLP-1/GIP雙靶點激動劑（利拉魯肽、替爾泊肽和司美格魯肽）致DILI的患者比例較高，臨床需關注該類藥物的潛在肝毒性；由于納入患者較少，缺乏樣本基數，司美格魯肽致DILI的總體風險尚不可知，但其可進展為重度肝損傷，臨床需警惕其潛在風險。女性及合并基礎肝病的患者更易發生DILI，且發病潛伏期、臨床表現和病程進展差異較大，臨床在長期或大劑量應用GLP-1RAs時，應定期監測肝功能指標，尤其是女性、既往有肝病史或合并多種基礎疾病的高風險人群；發現異常應及時停藥，同時評估肝損傷嚴重程度，并根據相關指南給予規范化治療以改善預后，必要時可結合免疫學、生化及影像學等指標綜合評估DILI的發生風險，制定個體化用藥及監護方案，以保障患者的用藥安全。

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