特瑞普利單抗聯合化療用于局部晚期或轉移性NSCLC的快速衛生技術評估

中圖分類號R979.1 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）20-2593-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.19

Rapid health technology assessment of toripalimab combined with chemotherapy in the treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer

YANG Yuping'，ZHOU Yuan’，TAI Qirui1，SHI Mili'，SHI Yijie1，WANG Jieyal，HU Huan'，ZHANG Yuan， LIU Yi² ，WANG Yue3（1. Dept. of Pharmacy，People’s Hospital of Yuxi City， Yunnan Yuxi 653100，China; 2. Dept.of Pharmacy，Peking University People's Hospital，Beijing 100044，China;3.Oncology Center，People's Hospital of Yuxi City，Yunnan Yuxi 65310o，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToevaluate theeffcacy，safetyand cost-efectivenessof toripalimab（Tor）combinedwith chemotherapy（CT）inthetreatmentoflocallyadvanced or metastaticnon-smallcellungcancer（NSCLC）.METHODs PubMed， theCochraneLibraryEmbase，WebofSience，CBMCNKI，WanfangData，andHealthechnologyAssessment（H）related websites were searchedtocollct theHTAreports，systematicreviews/meta-analyses and pharmacoeconomic studiesof Tor⁺CT in thetreatmentoflocalladvancedormetastaticNSCLCfromdatabase/websiteinceptiontoMarch31，2025.Afterdataextraction andqualityevaluation，theresultsoftheincluded studies wereanalyzeddescriptivelyRESULTSAtotalofelevenstudieswere included，involvingfivesystematicreviews/meta-analyses，andsixpharmacoeconomicstudies.Amongthefivesystematicreviews/ meta-analyses，twowereofhighquality，while therewasone eachof moderate，low，andvery lowquality.All six pharmacoeconomicstudies wereof goodquality.Intermsofeficacy，comparedwithCT，Tor+CTsignificantlyimprovedpatients' progression-free survival （PFS） and overall survival Plt;0.05 ）.In addition，compared with ipilimumab +CT ，durvalumab， durvalumab+tremelimumab and sugemalimab +CT ， Tor+CT could also improve the PFS （ Plt;0.05 ）. In terms of safety，there was no

significant difference in the incidence of grade ?3 adverse events between patients receiving Tor+CT andCT （Pgt;0.05 ）； while Tor+CT had a lower incidence of grade ?3 adverse events，compared with camrelizumab+CT，pembrolizumab+ ipilimumab，nivolumab+CT and atezolizumab +CT （ ） Interms ofcost-effectiveness，Tor+CT treatment had certain cost-effectiveness advantages，compared with CT.

CONCLUSIONsComparedwithCT，otherprogrammeddeath-1/programmeddeath-ligandlinhibitorsalone，ortheircombination with CT，Tor+CTforthe treatmentoflocallyadvancedormetastatic NSCLChasgood eficacy，safetyandcost-effectivenes. KEYWORDStoripalimab；chemotherapy；non-smallcellung cancer；advancedstage；metastasis；rapid health technology assessment

國家癌癥中心最新發布的惡性腫瘤疾病負擔情況顯示，2022年我國惡性腫瘤總發病人數和總死亡人數分別為482.47萬、257.42萬，其中肺癌以發病人數106.06萬和死亡人數73.33萬位居惡性腫瘤首位。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要病理亞型，約占肺癌總數的 85% 2]。由于缺乏特征性臨床表現，大多數NSCLC患者在確診時已處于晚期，治療手段有限且療效欠佳，給臨床治療帶來巨大挑戰。以鉑類藥物為主的化療是晚期NSCLC的一線治療方法，但臨床獲益有限[3。近年來，以程序性死亡受體-1（pro-grammed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體-1（pro-grammeddeath-ligand1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑獲批上市，為晚期NSCLC的治療提供了新的選擇4。臨床研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療可顯著改善NSCLC患者的預后[5-8]。帕博利珠單抗（pembrolizumab，Pem）、阿替利珠單抗（atezolizumab，Ate）、特瑞普利單抗（toripalimab，Tor）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab，Cam）、信迪利單抗（sintilimab，Sin）、替雷利珠單抗（tislelizumab，Tis）等多種PD-1/PD-L1抑制劑聯合鉑類藥物方案相繼被國內外相關指南推薦用于無基因突變的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC、局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療。Tor是我國獨立研發的全人源化抗PD-1單克隆抗體，于2018年12月獲批上市。2022年9月，Tor聯合培美曲塞和鉑類藥物方案獲批用于EGFR基因突變陰性和ALK融合突變陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。但與其他一線治療方案相比，Tor用于NSCLC的時間相對較短，其在不同人群中的有效性、安全性和經濟性仍需要進一步評估。快速衛生技術評估（rapid health technology assessment，rHTA）能在較短的時間內為衛生決策提供證據支持，可快速響應決策需求、有效簡化系統評價流程，并在證據合成方面具有較高的可靠性。基于此，本研究采用rHTA方法評估了Tor聯合化療用于局部晚期或轉移性NSCLC的有效性、安全性和經濟性，旨在為臨床決策及應用提供參考。

1資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型包括衛生技術評估報告（healthtechnologyassessment，HTA）、系統評價/Meta分析、藥物經濟學研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究對象為經組織病理學或細胞學檢查確診，且經影像學檢查結果綜合判定的局部晚期或轉移性NSCLC患者。

1.1.3 干預與對照措施

干預措施為Tor聯合化療；對照措施為化療、其他PD-1/PD-L1抑制劑單用或聯合化療。

1.1.4 結局指標

本研究的有效性指標為：無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）、總生存期（overallsurvival，OS）客觀緩解率（objective response rate，ORR）;安全性指標為：根據美國國家癌癥研究所《不良事件通用術語標準》分級 ?3 級的不良事件（adverseevents，AEs）發生率；經濟性指標為：增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）重復發表的文獻；（2）無法獲取全文的文獻；（3）研究內容不符的文獻；（4）研究類型不符的文獻。

1.2文獻檢索策略

檢索PubMed、theCochraneLibrary、Embase、WebofScience、中國生物醫學文獻服務系統、中國知網、萬方數據，以及英國國家衛生保健卓越研究所（https：/www.nice.org.uk/）、加拿大藥物和衛生技術局（https：//www.cadth.ca/）、國際HTA機構協作網絡（https：/www.inahta.org）等官方網站。中文檢索詞為“特瑞普利單抗\"\"PD-1\"\"系統評價\"\"薈萃分析\"\"Meta分析\"\"肺癌\"\"非小細胞肺癌\"\"NSCLC\"\"經濟\"\"成本\"“費用\"\"藥物經濟學”；英文檢索詞為“toripalimab”“PD-1”“systematicreview”\"meta-analysis\"\"lungcancer\"\"non-small cell lung cancer\"“NSCLC”“economic”\"cost”\"pharmacoeconomics”。同時，通過閱讀參考文獻等方式獲取灰色文獻。檢索時限為建庫或建站至2025年3月31日。

1.3文獻篩選與資料提取

由2名研究者依據納人與排除標準獨立篩選文獻，如遇分歧，則經討論或咨詢第3位研究者解決。提取資料包括作者、發表時間、干預與對照措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用國際HTA機構協作網絡制定的HTA清單（2007版）對HTA報告進行質量評價。該清單包括14個條目，單個條目完全符合計1分，部分符合或不符合計0分；總分 10～14 分為高質量， 6～9 分為中等質量， 0～5 分為低質量[]。

采用AMSTAR2.0量表（2017版）對系統評價/Meta分析進行質量評價。該量表包括16個條目，其中條目2、4、7、9、11、13、15不符合為關鍵缺陷，其余條目不符合為非關鍵缺陷。若存在0或1個非關鍵缺陷為高質量；若存在1個以上非關鍵缺陷為中等質量；若存在1個關鍵缺陷伴或不伴非關鍵缺陷為低質量；若存在1個以上關鍵缺陷伴或不伴非關鍵缺陷為極低質量[12]。

采用CHEERS2022量表評價藥物經濟學研究的質量。該量表包括28個條目，單個條目完全符合計1分，部分符合計0.5分，不符合或不適用計0分；總分 ?23.8 分為優秀， 19.6～lt;23.8 分為良好， 15.4～lt;19.6 分為合格， lt;15.4 分為不合格[13]。

1.5 數據分析

對結果進行描述性分析，數據以風險比（hazardra-tio，HR）比值比（oddsratio，OR）危險度（riskratio，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示。

2 結果

2.1文獻篩選結果

初檢共獲得文獻944篇，經閱讀標題、摘要及全文后，最終納入11篇文獻[14-24]，包括系統評價/Meta分析5篇[14-18]、藥物經濟學研究6篇[19-24]，未檢索到HTA。結果見圖1。

2.2納入文獻的基本特征和質量評價

2.2.1 系統評價/Meta分析

5篇系統評價/Meta分析中，1篇為Meta分析[14]，，4篇為網狀Meta分析[15-18];2篇為高質量[14，16]，1篇為中等質量[18]，1篇為低質量[1，1篇為極低質量[15]。結果見表1。

圖1文獻篩選流程圖

2.2.2 藥物經濟學研究

6 篇藥物經濟學研究的質量均為良好[19-24]。結果見表2。

2.3 有效性評價

2.3.1 PFS

5項系統評價/Meta分析報道了 PFS^[14-18] 。結果顯示，與化療比較， Tor⁺ 化療可顯著延長驅動基因陰性的晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者的 PFS[HR=0.48 95%CI （0.27，0.87）， Plt;0.05] [15]；與化療 [HR=0.49 ，95%CI（0.34，0.70） Plt;0.05 ]、Ipi i+ 化療[HI gimel=0.59，95%CI （0.39，0.92）， Plt;0.05] 比較，Tor+化療可顯著延長驅動基因陰性的晚期NSCLC患者的PFS[]；與化療 [HR=0.58 ，95%CI （0.35，0.96）， Plt;0.05] 、 Dur[HR=0.48 ， 95%CI （2 （0.25，0.93），Plt;0.05]，Dur+Tre[HR=0.49，95%CI（0.26） ，0.91）， Plt;0.05] 比較， Tor⁺ 化療可顯著延長無EGFR或ALK突變的晚期鱗狀或非鱗狀NSCLC且無PD-L1選擇患者的 PFS^[17] 。與化療 Δ[HR=0.56，95%CI（0.38，0.83） ，

表1納入系統評價/Meta分析的基本特征及質量評價結果

Bev：貝伐珠單抗;Ipi：伊匹木單抗；Dur：度伐利尤單抗;Tre：替西木單抗;Sug：舒格利單抗;Niv：納武利尤單抗； ① ：PFS; ② ：OS; ③ ：ORR; 3級AEs的發生率;a：該文獻補充材料納入了lt;65歲的患者。

表2納入藥物經濟學研究的基本特征及質量評價結果

CEA：成本-效果分析。

Plt;0.05] ！ Sug+ 化療 [HR=0.59 ， 95% CI（0.35，0.98）， Plt;0.05] 比較，Tor+化療可顯著延長晚期鱗狀NSCLC患 者的PFS[18]

不同年齡段的亞組分析結果顯示，與化療比較，無 論是年齡 gt;65 歲 [HR=0.53 ， 95%CI（0.37，0.76） ， Plt; 0.05]的患者，還是年齡 lt;65 歲 [HR=0.51，95%CI（0.38 0.68）， 的患者， Tor⁺ 化療均能顯著延長其PFS[14]。 2.3.2OS

3項系統評價/Meta分析報道了 OS^[14-16] 。結果顯示，與化療比較， Tor⁺ 化療能顯著延長驅動基因陰性的晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者的 OS[HR=0.48 ，95%C1（0.25，0.92） 。， Plt;0.05]^[15] 和驅動基因陰性的晚期NSCLC患者的 OS[HR=0.69 ， 95%CI （0.52，0.91），Plt;0.05]^[16] 。

不同年齡段的亞組分析結果顯示，與化療比較，Tor+化療能顯著延長年齡 lt;65 歲患者的 OS[HR=0.57 ，95%CI（0.39，0.83） ）， Plt;0.05] ，但對年齡 gt;65 歲患者OS的影響有限 Δ[HR=0.89，95%CI（0.58，1.37） Pgt;0.05]^[14]

2.3.3 ORR

1項網狀Meta分析研究結果顯示， Tor⁺ 化療患者的ORR與化療患者比較，差異無統計學意義[R] R=1.40 95%CI（0.99，2.10），Pgt;0.05]^[16]

2.4 安全性評價

1項網狀Meta分析研究結果顯示， Tor⁺ 化療患者≥3級AEs的發生率與化療患者比較，差異無統計學意義（2號 [OR=0.79，95%CI（0.42，1.49 ）， Pgt;0.05] ；而與Cam+化療[O] λ=0.32 ， 95%CI （0.14，0.77）， Plt;0.05] 、Pem+IpiΔ[OR=0.36，95%CI（0.15，0.83） ， Plt;0.05] 、Niv+化療[OR=0.46，95%CI（0.22，0.95） Plt;0.05] 、Ate+化療[OR=0.46，95%CI（0.22，0.96），Plt;0.05] 比較，Tor+化療患者 ?3 級AEs的發生率更低]

2.5 經濟學評價

Huo等[19于2023年從中國醫療衛生體系角度出發，運用馬爾可夫模型評價了無EGFR或ALK突變的局部晚期（ⅢIB或IIC期）或轉移性NSCLC患者接受Tor+化療10年后的成本-效果。該研究中，成本包括藥品成本、治療相關AEs成本、臨終護理成本、最佳支持治療成本等；臨床數據來源于CHOICE-01試驗;貨幣單位為美元，意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閥值為36807美元/質量調整生命年（qualityadjusted life year，QALY）。結果顯示，與培美曲塞 + 卡鉑或白蛋白結合型紫杉醇 + 卡鉑化療方案比較，Tor+上述化療方案可使患者多獲得0.54QALYs，但需額外花費增量成本11777美元，ICER為21812美元/QALY，低于WTP閾值，表明Tor+化療具有經濟學優勢。亞組分析結果顯示，鱗狀NSCLC患者的ICER為14966美元/QALY，非鱗狀NSCLC患者的ICER為23836美元/QALY，均低于WTP閾值，表明Tor+化療用于鱗狀、非鱗狀NSCLC都具有經濟學優勢，且在鱗狀NSCLC患者中更具優勢。概率敏感性分析結果顯示，當WTP閾值為3倍人均國內生產總值（grossdomesticproduct，GDP），即36807美元/QALY時， Tor⁺ 化療具有經濟性的概率為 100% 。

Wang等2于2023年從中國醫療衛生體系角度出發，運用分區生存模型評價了驅動基因陰性的晚期NSCLC患者接受Tor+化療10年后的成本-效果。該研究中，成本包括藥物成本、AEs管理成本、最佳支持治療成本、住院成本和隨訪成本等；臨床數據來源于CHOICE-01試驗；貨幣單位為美元，WTP閾值為35108美元/QALY。結果顯示，與化療比較，Tor+化療可使患者多獲得0.71QALYs，增量成本為21052美元，ICER為29478美元/QALY，低于WTP閥值，提示Tor+化療具有經濟學優勢。亞組分析結果顯示，鱗狀NSCLC患者的ICER為23258美元/QALY，非鱗狀NSCLC患者的ICER為31150美元/QALY，均低于WTP閾值，表明Tor+化療對鱗狀、非鱗狀NSCLC患者均具有經濟學優勢，且在鱗狀NSCLC患者中更具優勢。該研究還指出，對比化療，Tor+化療可使高腫瘤突變負荷患者多獲得1.05QALYs，增量成本為23692美元，ICER為22544美元/QALY；可使低腫瘤突變負荷患者多獲得0.73QALYs，但多花費23039美元，ICER為31731美元/QALY；表明無論腫瘤突變負荷如何，Tor+化療用于晚期NSCLC均具有經濟學優勢。概率敏感性分析結果顯示，當WTP閾值為18000美元/QALY時，Tor+化療開始具有成本-效果優勢；當WTP閾值分別為35108、36000、100000美元/QALY時，Tor+化療具有成本-效果優勢的概率分別為 46.3% 、50%.100% 。

Zhang等2于2023年從中國醫療衛生體系角度出發，運用馬爾可夫模型評價了既往未接受過治療的晚期NSCLC患者接受Tor+化療治療30年后的成本-效果。該研究中，成本包括藥物費用、相關不良反應治療費用、后續抗腫瘤治療費用和其他惡性腫瘤相關管理費用等；臨床數據來源于CHOICE-01試驗；貨幣單位為美元，WTP閾值為17961美元/QALY（2022年我國人均GDP的1.45倍）。結果顯示，與化療比較，Tor+化療可使患者多獲得0.64QALYs，但需要多花費6029美元，ICER為9445美元/QALY，低于WTP閾值，提示Tor+化療具有經濟學優勢。亞組分析結果顯示，對于非鱗狀NSCLC、PD-L1表達 1%～lt;50% （弱陽性）、PD-L1表達 lt;1% （陰性）、高或低腫瘤突變負荷、無RB1突變、無SMARCA4突變、有或無FA-PI3K-Akt突變、有或無IL-7突變、有或無SWI/SNF復合物突變的患者，Tor+化療的ICER為2 235～16 892 美元/QALY，均低于WTP閾值，提示 Tor⁺ 化療具有經濟學優勢。概率敏感性分析結果顯示，上述亞組中Tor+化療具有經濟學優勢的概率為 59.2%～ 98.3% 。此外，對于鱗狀NSCLC、PD-L1表達 ?50% 和有SMARCA4突變的患者，Tor+化療能讓其以更低的醫療成本獲得更多的QALYs，具有經濟學優勢的概率均為100% ；而對于RB1突變患者，ICER為22659美元/QALY，高于WTP閾值，無經濟學優勢。

Zhou等2從中國支付方視角出發，運用馬爾可夫模型評價了無EGFR或ALK突變的晚期NSCLC患者接受Tor+化療10年后的成本-效果。該研究中，成本包括藥物費用、住院費用、AEs治療費用、疾病進展的治療費用以及監測管理費用；臨床數據來源于CHOICE-01試驗；貨幣單位為美元，WTP閾值為37653美元/QALY（2022年）。結果顯示，對于意向治療人群，與化療比較， Tor⁺ 化療可使其多獲得0.67QALYs，但成本增加14447美元，ICER為21563美元/QALY；對于鱗狀NSCLC患者， Tor⁺ 化療相對于化療的ICER為18369美元/QALY，對于非鱗狀NSCLC患者，ICER為24754美元/QALY；上述ICER均低于WTP閾值，提示Tor+化療具有經濟學優勢。概率敏感性分析結果顯示，與化療比較，當WTP閾值為37653美元/QALY時，Tor+化療具有成本-效果優勢的概率為 100% 。

Zhang等2從中國醫療衛生體系角度出發，運用分區生存模型分析了既往未接受過治療（或入組前6個月已完成新輔助/輔助治療）的局部進展或轉移性NSCLC患者接受Tor+化療的成本-效果。該研究中，成本包括藥物費用、相關不良反應監測費用、實驗室檢查費用、住院和護理費用、最佳支持治療費用和臨終關懷相關費用等；臨床數據來源于CHOICE-01試驗；研究時限為10年；貨幣單位為美元，WTP閾值為37654美元/QALY（2021年）。結果顯示，與化療比較，Tor+化療可使患者多獲得0.57QALYs，但成本增加18501美元，ICER為32237美元/QALY，低于WTP閾值，提示Tor+化療具有經濟學優勢。概率敏感性分析結果顯示，當WTP閾值為37654美元/QALY時，Tor+化療具有經濟學優勢的概率為 90% 。

Zheng等24從中國醫療衛生體系角度出發，運用分區生存模型評價了既往未接受過針對復發或轉移性疾病全身性抗腫瘤治療的無EGFR或ALK驅動突變的晚期非鱗狀NSCLC患者接受Tor+化療10年后的成本-效果。該研究中，成本包括藥物治療成本、AEs管理成本、隨訪成本、額外成本和最佳輔助治療成本等；臨床數據來自CHOICE-01試驗；貨幣單位為美元，WTP閾值為37663.26美元/QALY（2021年）。結果顯示，與化療比較，Tor+化療可使患者多獲得0.77QALYs，但多花費16214.03美元，ICER為21057.18美元/QALY，低于WTP閾值，表明Tor+化療具有經濟學優勢。概率敏感性分析結果顯示，當WTP閾值分別為37663.26、52782.57、75326.22美元/QALY時，Tor+化療具有經濟學優勢的概率分別為 96.2%.99%?100% 0

3討論

本研究結果顯示，有效性方面：（1）對于驅動基因陰性的晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者，與化療比較，Tor+化療可顯著延長患者的PFS和OS。對于驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，與化療比較，Tor+化療可顯著延長患者的PFS和OS；與 Ipi⁺ 化療比較，可顯著延長患者的PFS。對于晚期鱗狀或非鱗狀NSCLC且無PD-L1選擇的患者，與化療、Dur和Dur+Tre比較，Tor+化療可顯著延長患者的PFS。（2）對于晚期鱗狀NSCLC患者，與化療和 Sug⁺ 化療比較，Tor+化療可顯著延長患者的PFS。（3）對于轉移性NSCLC患者，與化療比較，Tor+化療可顯著延長 lt;65 歲患者的PFS和OS，但僅能顯著延長 gt;65 歲患者的PFS。需要注意的是，在Tor+化療與化療用于晚期或轉移性NSCLC不同亞型或亞組患者的PFS、OS對比中，部分HR的 95%CI 范圍較寬，增加了解讀臨床意義的難度。筆者分析認為，樣本量有限、患者異質性大、統計效能不足等，可能導致HR估計精度下降，從而影響個體治療決策與生存獲益預估。這提示，亞組內或許存在尚未識別的細分特征，為后續基于生物標志物等開展的精準分層研究預留了探索空間。

安全性方面，對于無EGFR或ALK突變的晚期鱗狀或非鱗狀NSCLC患者，使用Tor+化療患者 ?3 級AEs的發生率與化療相當；與 Cam⁺ 化療、Pem+Ipi、Niv+化療和Ate+化療比較，使用Tor+化療患者 ?3 級AEs的發生率更低。然而，本研究納入的系統評價/Meta分析質量差異較大，低質量研究潛在的偏倚風險可能對本研究結果造成一定影響，有待后續進一步驗證。

經濟性方面，6篇經濟學研究結果均表明，對于中國患者，基于醫療衛生體系或支付方視角，在相應閾值下，與化療比較， Tor⁺ 化療具有經濟學優勢；且對于鱗狀NSCLC、PD-L1表達 lt;1% PD-L1表達 1%～lt;50% PD-L1表達 ?50% 、高或低腫瘤突變負荷、無RBI突變、有或無SMARCA4突變、有或無FA-PI3K-Akt突變、有或無 IL 美7突變、有或無SWI/SNF復合物突變的患者，Tor+化療可能更具經濟學優勢。

綜上所述，與化療、其他PD-1/PD-L1單用或聯合化療比較，Tor+化療用于局部晚期或轉移性NSCLC的有效性、安全性和經濟性均較好。本研究存在的局限性包括：（1）Tor在我國上市時間較短，相關系統評價/Meta分析較少，缺乏Tor+化療與其他聯合治療方案的“頭對頭”直接對比；（2）納入的藥物經濟學研究的臨床數據均來源于CHOICE-01試驗，可能會導致研究結果存在一定偏倚；（3）納入的研究人群和亞組分層不完全相同，研究內容無法一一對應；（4）本研究為rHTA，僅對研究結果進行描述性分析，存在一定的局限性。

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