炎癥因子在糖尿病腎病相關信號通路中的作用Δ

呂飛，唐麗琴

（1.安徽中醫學院，合肥市 230038；2.安徽省立醫院藥劑科，合肥市 230001）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最常見且嚴重的并發癥，其病理改變主要表現為腎小球高濾過、腎小球基底膜增厚、微量白蛋白尿濾出、腎功能下降至腎衰竭，已成為糖尿病的主要致死原因之一。DN發生、發展是多因素綜合作用的結果，其確切發病機制還不十分清楚，目前DN也被認為是一種炎癥性疾病[1]。近年來研究發現，DN時腎素-血管緊張素系統（RAS）活性增加，蛋白激酶C（PKC）和氧化應激通路等一些信號通路的激活以及各種細胞因子的介導等因素，調節著DN進展中炎癥反應過程。因此，探討各種炎癥因子在DN相關信號通路的作用，對了解DN病因機制和臨床治療具有重要意義。本文就此作一綜述。

1 各通路的樞紐：轉化生長因子-β1（TGF-β1）

TGF-β1是TGF-β超家族中的一員，在DN腎病理生理學中，TGF-β1在腎間質纖維化和腎小球硬化中起著關鍵作用，并能引起下游多種炎癥因子的活化。

1.1 TGF-β致腎纖維化的相關通路

TGF-β1發揮其上述生物學活性主要是通過絲/蘇氨酸激酶受體（Smad）介導TGF-β在細胞的信號轉導[2]。Smad蛋白有9種，用Smad 1～9表示，被認為是目前所知的惟一的TGF-β受體的胞內激酶底物[3]。TGF-β1有5種不同類型，主要有Ⅰ型和Ⅱ型受體（TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ）。TGF-β與TβR-Ⅱ結合，再將TGF-β分子轉移給TβR-Ⅰ，隨之激活TβR-Ⅱ，TβR-ⅠGS區再被TβR-Ⅱ磷酸化，活化的TβR-Ⅰ再將信號傳遞給TGF-β反應的下游底物形成受體復合物傳導信號至核內，調節基因的轉錄[4]。Smad2、Smad3參與TGF-β和活化物的信號傳導，而Smad7抑制TβR-Ⅰ對Smad2和Smad3的磷酸化，通過干擾TβR-Ⅰ對其它Smad蛋白的磷酸化來負反饋調節TGF-β信號通路，對Smad7表達的調控可能成為阻斷腎小球TGF-β效應的有效方法。腎間質纖維化和腎小球硬化是TGF-β1/Smad通路調控細胞外基質（ECM）堆積的結果。TGF-β1是ECM調節劑，其過度表達可導致ECM增生。通過對Smad介導的TGF-β1胞內信號轉導的深入研究，有助于對腎臟纖維化發病機制的理解。Wang W等[5]使用PPAR-γ激動藥發現，它能有效阻滯TGF-β1誘導腎成纖維細胞激活、結締組織生長因子（CTGF）表達和ECM的合成，此作用機制是廢除TGF-β1/Smads信號通路[5]。Hills CE等[6]發現，連接肽（C-Peptide）能逆轉腎小管上皮細胞中TGF-β1誘導的變化，是通過減少TGF-β1介導的Smad蛋白磷酸化及Smad轉錄活性而實現的。此外，采用基因療法，即通過中和anti-TGF-β1抗體或Smad基因敲除法也可有效改善TGF-β1引起的ECM增生[7]。

涉及TGF-β1信號傳導通路還有MARKS通路和JAK信號轉導通路。MARKS其受體之一調節激酶（ERKs）是刺激纖維連接蛋白和Ⅳ膠原蛋白產生的因素之一。JAK信號轉導與轉錄激活劑STAT對DN也有著重要影響，Shi Y等[8]發現細胞因子信號抑制劑蛋白（SOCS-1）的高表達可阻止由高糖誘導的JAK2/STAT的活化、TGF-β1和纖維連接蛋白的合成增加，其作用通路可能通過JAK/STAT信號通路。

1.2 TGF-β1對上游環節的影響

TGF-β1可能是各種腎損傷因素的共同中介物。多元醇通路、非酶糖基化、PKC、ANGⅡ等多種上游環節都可通過DAG-PKC通路引起TGF-β1的活化：（1）高血糖代謝過程中許多中間產物均可合成二乙酰甘油（DAG），它是PKC唯一激活劑，與PKC形成的通路是活化TGF-β1主要方式之一。（2）高糖可通過激活醛糖還原酶（AR），葡萄糖在AR作用下生成山梨醇，后者可使NADH/NAD+活性增加，促進DAG的生成，形成PKC-NADPH氧化酶依賴性途徑，可能是通過依賴IP3激酶途徑來抑制氧化應激[9]。（3）AngⅡ作為RAS的活性肽，與腎臟細胞上AT1R結合后，通過激活磷脂酶C（PLC），產生三磷酸肌醇（IP3）和DAG，進而激活PKC[10]。TGF-β1又可經ANGⅡ誘導作用而促使足突細胞凋亡，導致基底膜脫落，加劇DN惡化。此外，TGF-β1的自分泌和旁分泌作用能誘導自身含量增加而加劇腎纖維化。在DN時，DAG-PKC通路對激活TGF-β1使其發揮生物活性有著重要影響。通過阻斷上游的PKC這一中間環節以及其他上游環節來抑制TGF-β1，甚至特定的TGF-β1中和劑，都能顯著改善腎纖維化和減輕下游炎癥因子對腎臟的損害。Anderson PW等[11]使用PKC新型阻滯劑（β-亞型受體阻斷劑Ruboxistaurin LY 333531）來抑制TGF-β1活化，能有效地減少腎小球濾過率和尿蛋白排泄率、改善腎小球硬化和腎小管間質纖維化。在臨床研究中還發現，與血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑[12]聯用1～2年，能減少尿蛋白和尿TGF-β1含量，減少TGF-β1的基因表達和下游通路的活化。此外，使用西洛他唑（Cilostazol）在IP3激酶水平通過抑制NADPH氧化酶的活化，可抑制下游環節如TGF-β1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子[13]。目前體外研究表明[14]，高親和TGF-β1結合分子即可溶性人TGF-βⅡ型受體（sTbetaRⅡ）來減少TGF-β1對腎臟損傷作用取得了一定的成果，sT-betaRⅡ可作為治療腎纖維化和尿蛋白新的潛在基因，它能減少由TGF-β1誘導的腎小管細胞吸收白蛋白功能障礙，減少尿白蛋白排泄和Ⅳ型膠原的表達。可見，以上各學者的研究成果有力地證明了TGF-β1在上游環節的核心作用。

1.3 TGF-β1對下游環節的影響

TGF-β1不僅能直接引起腎臟損害，又能引起下游多種炎癥因子的活化，它已成為各通路下游環節的樞紐而成為研究的熱點。活化的TGF-β1能刺激足突細胞產生血管內皮生長因子（VEGF），其過度表達可增加腎小球濾過屏障的通透性和系膜的活化，引起巨噬細胞浸潤遷移[15]，使得TGF-β1等多種炎癥因子滲出和分泌，隨之又可進一步上調VEGF，放大炎癥反應。此外，ANGⅡ刺激足突細胞產生的α3膠原蛋白，它是腎小球基底膜（GBM）構成成分，此作用機制就是通過TGFβ1-VEGF通路而實現[16]。若通過抑制TGF-β1的活性以及其上游環節能有效地減少VEGF的過度表達。此外，Li X等[17]發現TGF-β1誘導VEGF的分泌可由尿皮素1所阻斷，有效減弱TGF-β1和VEGF的高表達。

近年來研究發現，單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）能夠誘導纖維連接蛋白的產生是通過依賴TGF-β1的激活，但此作用可被其阻斷藥SB431542和LY294002所阻斷，表明其機制可能是通過TGF-β1型受體激酶和IP3激酶通路[18]。此外，TGF-β1依賴MAPK信號通路刺激在腎小管近段產生白細胞介素-18（IL-18），使用細胞外信號調節激酶、JNK和P38 MARKS受體阻滯藥能有效地抑制IL-18的高表達，以此改善腎小管間質纖維化和尿蛋白[19]。

2 通路中炎癥反應增強因子：血管內皮生長因子（VEGF）

VEGF的過度表達可增加腎小球濾過屏障的通透性、活化系膜，使多種炎癥因子滲出和分泌，從而加劇炎癥反應。因此，了解VEGF相關通路和抑制其生物活性對減輕炎癥損傷有著深刻的意義[20]。

VEGF除了與TGF-β1密切相關，活性氧（ROS）對VEGF的上調也有著重要影響。高糖狀態下的ROS高表達主要通過PKC激活來調節，形成的PKC-ROS-VEGF通路對DN發生、發展起著重要作用，其中該通路的中間環節ROS可作為潛在的治療靶點來下調VEGF和隨后的炎癥反應。Lee EY等[21]利用抗氧化劑能有效抑制ROS增加和VEGFmRNA及蛋白水平，以及選用特異的PKC阻滯劑能明顯抑制ROS和VEGF的高表達。Kim NH等[22]通過在培養人腎小管上皮細胞實驗中發現VEGF及其受體sFLT-1的尿中含量與尿蛋白排泄（ARE）密切相關，ANGⅡ能成劑量依賴性誘導VEGF的高表達，并能被AT-1受體拮抗劑所拮抗和減少尿蛋白排泄[23]，以及采用復方黃連膠囊能改善VEGF在腎臟的表達[20]。

3 通路中保護性細胞因子：血小板衍生的生長因子（PEDF）

PEDF是近年來發現的一種強有力的新生血管抑制因子，通過保護血管和抑制炎癥因子來保護腎臟。

PEDF能大部分阻滯由高糖引起的VEGF和MCP-1的上調，其機制可能是通過它的抗炎特性，即阻斷缺氧誘導因子-1（HIF-1）和NF-κB通路[24]。HIF-1是一個關鍵轉錄因子，能介導一系列的炎癥反應，是VEGF在人腎系膜細胞內的主要激動劑，PEDF可能是阻斷其通路來抑制VEGF的生物活性。PEDF通過抑制NF-κB來減少后續產生的炎癥因子如MCP-1、ICAM-1等釋放而加重炎癥損害，減少NF-κB引發持續或放大的炎性反應。此外，PEDF是TGF-β1和纖維連接蛋白產生的的內源性抑制因子[25]，能阻斷由AngⅡ誘導的TGF-β1減少和纖維連接蛋白的產生，其機制可能是PEDF阻斷Smad3的活化，從而也能減少TGF-β1下游的CTGF的高表達[26]。

4 共同中介物質：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α是多種生理生化改變導致DN的最后共同中介物質，TNF-α在使胰島素抵抗、氧化應激、炎癥損害方面突出影響而成為研究熱點。TNF-α分泌增高可刺激MCP-1分泌和瘦素的產生，從而引起胰島素抵抗，加重高血糖；又可在DN不同時期釋放擴血管物質和縮血管物質，引起血流動力學改變、以及通過刺激系膜細胞產生氧自由基，引起炎癥損傷和蛋白尿。其中，TNF-α在引起氧化應激相關通路上的研究引起各學者注意。

目前研究表明，TNF-α與PKC密切相關，TNF-α誘導PKC的活化是通過依賴IP3通路激酶和非依賴IP3激酶通路激酶通路（80%是通過前者，20%是通過后者來實現）[13]，隨之NADPH氧化酶被激活，調節ROS的產生，從而加速氧化應激，損傷腎臟。此外，TNF-α還可以通過P38 MAPK通路激活NADPH氧化酶，來誘導ROS的產生。可見，ROS的產生不是通過單一的途徑，可通過PKC和TNF-α的誘導，而TNF-α可直接誘導ROS的產生。Koike N等[13]發現西洛他唑能增加環磷酸腺苷（cAMP）濃度，蛋白激酶A（PKA）隨之被激活，PKA通過抑制IP3激酶的活化來阻礙NADPH氧化酶，從而改善氧化應激對腎臟的損傷。Moriwaki Y等[27]通過使用P38 MAPK抑制劑FR167653能有效抑制TNF-α和IL-1的生物活性，減少炎癥損傷。

目前，刺激NF-κB活化的TNF-α也逐漸被各學者所認識，其激活通路也可能是通過氧化應激產物刺激產生所致。Kuhad A等[28]發現，生育三硒酸能有效地成劑量依賴性抑制NF-κB，通過抑制氧化-亞硝化應激，并與胰島素合用能強有力地抑制TNF-α調節的NF-κB通路。因此，通過抑制TNF-α的活性對改善胰島素抵抗、炎癥損傷、氧化應激具有一定作用。Navarro JF等[29]研究發現，依那普利和己酮可可堿可有效減少腎皮質中TNF-α、IL-6、IL-1mRNA表達，臨床用藥能顯著減輕腎肥大和改善尿蛋白，以及特定的TNF-α拮抗藥（SKF86002）和可溶性TNF-α受體結合能有效地緩解腎小球系膜增生引起的炎性損傷以及氧化應激作用[30]。

5 炎癥反應的關鍵環節：核因子-κB（NF-κB）

NF-κB是從B淋巴細胞中發現的一種能與免疫球蛋白Κ輕鏈基因的κB序列特異性結合的核蛋白因子，κB序列存在于多種基因的啟動子和增強子中，NF-κB通過調控其基因轉錄，從而發揮炎癥效應。ⅠκB可因長期的高血糖、氧化應激、TNF-α、IL-1等炎癥因子、甚至病毒細菌毒素刺激因素與NF-κB解離，促使各種細胞因子、炎性介質的合成、釋放和增加，引發持續或放大的炎性反應。

在與許多炎癥中，均可見NF-κB激活，已成為炎癥反應的關鍵環節。持續的高血糖可導致RASS的激活和血管活性激素AngⅡ（AT-Ⅱ）的產生，AngⅡ的過度表達可促進ROS的形成和放大氧化應激，細胞內的高糖和增加的氧化應激使得AGEs如細胞內外的羧甲基賴氨酸（SML）、ROS、IL-6增加。這樣，AGEs協同AT-Ⅱ等多種炎癥細胞因子促使NF-κB活化，以及AngⅡ引起的氧化應激放大，隨之激活NF-κB，形成的通路已成為各學者研究的熱點。即通過抑制AngⅡ活化，減弱氧化應激，從而減少NF-ΚB促使各種炎癥細胞因子對腎臟的損傷。Mocros M等[31]發現羅格列酮不僅能下調AT-Ⅱ依賴的NF-κB活化、AT-Ⅱ誘導的AGE的形成、其受體RAGE的表達和NF-κB合成、以及NF-κB激活產生的前炎癥因子的表達，如纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、ICAM-1和MCP-1。在NF-κB的下游環節，Wang FR等[32]發現NF-κB和MCP-1、ICAM-1等炎癥因子存在明顯的正相關關系，通過使用磷酸二脂酶抑制劑西洛他唑，發現不僅能改善氧化應激，還能有效抑制抑制NF-κB的激活而減少MCP-1、ICAM-1等炎癥因子的基因轉錄和表達，避免后兩者的協同作用而使單核巨噬細胞向間質浸潤，造成炎癥損傷。可見，通過應用抑制NF-κB活化的藥物，能有效地控制一些全身炎癥反應過程中炎癥介質的失控性釋放。

6 炎癥因子的黏附劑：細胞黏附因子（ICAM）

細胞黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）是白細胞、內皮細胞等細胞表面的黏附分子，它們的異常表達可介導血管內皮細胞與單核細胞黏附，引起內皮損傷、血管通透性增加、血小板聚集增多以及血栓形成等。

ICAM-1表達上調可能是促進單核細胞向腎小球細胞侵潤以及引起早期腎小球高濾過率的潛在機制之一[33]。在DN狀態下，通過對體外高糖培養的腎小球系膜細胞觀察，已證實ICAM-1表達為PKC依賴性，關于活化PKC一系列通路都可使ICAM-1高表達，以及氧化產物產生的ROS能間接或直接誘導ICAM-1和MCP-1的表達。因此筆者認為，可通過抑制DAG-PKC通路和氧化應激的方式來降低sICAM-1和sVCAM-1等黏附分子水平，會有助于阻止或延緩DN的進展。

7 炎癥反應的調節因子：單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）

單核/巨噬細胞的趨化積聚對最后的腎臟損傷有著重要影響，MCP-1被認為是引起其作用的重要調節因子，影響著巨噬細胞浸潤和腎小球硬化[34]，與其有相關聯的通路成為近年來研究的方向。

7.1 AGEs通路激活MCP-1

MCP-1的活化可由多種相關炎癥因子所誘導，比如前面所述的NF-κB、TGF-β1和非炎癥因子ROS等。近年來，在探討晚期糖基化終末化產物（AGEs）與MCP-1的關系時發現，AGEs與其受體RAGE結合可增加系膜細胞中MCP-1 mRNA表達和蛋白質產生。根據此機制，可通過阻滯AGEs信號來抑制MCP-1的高表達。Matsul T等[35]發現，使用血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑（替米沙坦），可以下調AGEs受體（RAGE），發現此機制是通過激活PPAR-γ來實現的，證實了血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑可作為抗炎因子改善AGEs的形成和積聚[36]。鈣離子拮抗劑硝苯地平可通過它的抗炎特性來阻滯AGE的信號傳遞，其機制是可能抑制ROS的產生和NF-κB的激活，而這激活是通過抑制NADPH氧化酶來實現[37]。

7.2 MCP-1/CCR2通路對DN的影響

CCR2為MCP-1的受體，與其結合形成的MCP-1/CCR2通路成為近年來治療DN的新靶點。Park J等[38]發現，MCP-1/CCR2通路能誘導纖維連接蛋白的產生和Ⅳ膠原蛋白，與TGF-β1激活密切相關。在探討其兩者聯系時發現，筆者認為可能是TGF-β1通過TGF-β1型受體激酶和磷酸肌醇-3激酶通路誘導MCP-1的產生，MCP-1隨后與其受體結合引起腎臟損害。因此，TGF-β1誘導的ECM蛋白表達可通過抑制MCP-1/CCR2通路的方式來改善，使用MCP-1拮抗藥能有效減少腎小球纖維連接蛋白的產生和TGF-β1mRNA和蛋白水平。Kanamori H等[39]認為，使用CCR2拮抗藥（PRO）來防止巨噬細胞侵潤和腎小球基質擴張，能有效地改善炎癥反應對腎臟的損害，并調控Col4和TGF-β1在腎小球的高表達。此外，該通路也與NF-κB密切相關，通過使用NF-KB阻斷藥SN50發現，其能顯著減少MCP-1誘導的TGF-β1的產生[40]，從而改善腎纖維化，此作用能夠機制可能是通過阻斷上游環節NF-κB來減少MCP-1的產生，從而減少與其受體的結合。MCP-1的生物學活性以及它與CCR2構成的系統在DN惡化中起到重要影響，阻斷MCP-1表達和后續的炎癥反應可能是治療DN較為新穎的手段。

8 臨床用藥

近年來，各學者不僅在探討DN炎癥機制中取得了一定進展，在臨床用藥方面，根據炎癥機制學說采用特定的炎癥因子阻滯劑以及聯合用藥也取得了很好療效。小檗堿能有效改善TGF-β1致腎纖維化和VEGF等炎癥因子的滲出[41]，其復方黃連膠囊能有效改善患者DN臨床癥狀。雷公藤多苷能有效減少DN患者MCP-1水平，抑制炎癥反應和改善腎功能，其機制可能是通過抑制NF-κB相關通路[42]。銀杏葉注射液能明顯改善早期DN患者尿微量白蛋白水平，其機制可能是抑制ICAM-1和VCAM-1水平的影響，改善血栓的形成[43]。還有磷酸二脂酶抑制劑（西洛他唑）[13]、鈣離子拮抗劑、PPAR-γ激動劑[5]（羅格列酮）、血管緊張素轉換酶抑制劑[12]（依那普利）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（替米沙坦、厄貝沙坦）[35，44]，均通過有效改善炎癥因子對腎臟的損傷，延緩腎纖維化，它們也成為治療DN的常用藥物。

9 結語

綜上所述，炎癥因子參與整個DN的發生、發展過程，每個因子不是孤立的，它們相互聯系，共同構成網絡系統，協同其他機制，在各種通路的下游環節導致炎癥反應，加快DN的進展。各學者通過這個炎癥機制學說，研究相對應的特異新靶點和阻斷藥，為治療DN提供了新的思路和手段。然而，由于DN病因的復雜性，不同的通路都可引起腎臟的炎癥損害，單一用藥有一定的局限性，筆者認為通過聯合用藥，并選擇高效、合適的特異性阻斷藥，控制高血糖，應會有較好的療效。綜上，炎癥因子在各個通路的下游環節的關鍵作用，將成為探討DN發病機制及治療手段的熱點和研究方向。

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