進展期胃癌新輔助放化療的研究進展

藺曉婷 綜述 劉風鈴 審校

胃癌是我國較常見的惡性腫瘤，惡性程度高，侵襲力強，生存率低，手術切除(R0切除)被認為是其目前最主要、最有效的治療方法。但由于腫瘤生物學行為特征，進展期胃癌即便是行根治性切除手術，局部復發率也達50%以上［1］，術后5年生存率僅在10% ～49%之間［2］，單純手術治療的效果較差。為了進一步提高進展期胃癌的治療效果，目前多采用外科手術、化療、放療為主的綜合治療模式。已有多項臨床研究證實，術前輔助性放化療可提高根治性切除率，降低復發轉移率，延長生存期。

1 術前輔助化療

新輔助化療是指在惡性腫瘤局部治療、手術或放療前給予的全身或局部化療，也稱術前化療。術前新輔助治療較術后輔助治療在理論上存在以下優勢:①術前輔助性化療可以使胃癌病灶縮小或消失，轉移淋巴結玻璃樣變及纖維化［3，4］;②可以達到降期目的以提高胃癌R0切除率［5］;③有利于評估胃癌對化療的反應，避免術后選擇無效的抗癌藥［6］;④防止術后腫瘤血供、淋巴引流改變影響化療效果，防止切除原發腫瘤刺激剩余腫瘤生長;⑤減少術中播散可能性，降低腫瘤細胞活性;⑥消除潛在的微轉移灶，降低術后轉移復發的可能。于是大量臨床工作者積極探索有效的進展期胃癌術前輔助性化療方案，以達到根治的目的，延長生存期、提高生存質量。

從單一藥物到多種藥物的聯合應用，新輔助化療方案在不斷發展。目前，新輔助化療方案基本上是按胃癌根治術后輔助治療進行。

2005年，ASCO提出MAGIC(MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy trial)方案［7］。該方案是全球第1個設計嚴謹、隨機的胃癌新輔助化療Ⅲ期臨床實驗，方案設計為將患者隨機分為2個組，1組250例按ECF(表阿霉素、順鉑和5-FU)方案進行術前化療+手術+術后化療，2組253例單用手術治療。結果顯示，1組術后病理分期明顯低于2組，淋巴結陽性率也低于2組;R0切除率1組79%，2組69%;5年生存率1組36%，2組23%;總生存率1組為23個月，2組為18個月(P=0.009)。證實了新輔助化療在胃癌治療中的重要作用。

REAL-2(capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer)是一項來自英國的Ⅲ期試驗［8］，評估了ECF方案中可否用奧沙利鉑替代順鉑，卡培他濱替代5-FU。共入組1 002例晚期胃食管癌患者，隨機分為4組，分別應用以下4個方案:ECF、ECX(表柔比星50 mg/m2，第1 天;順鉑60 mg/m2，第1天;q3w，卡培他濱625 mg/m2，2次/天，全程持續服用)、EOF(表柔比星50 mg/m2，第1天;奧沙利鉑130 mg/m2，第1天;q3w，5-FU每天200 mg/m2，全程持續靜脈泵入)和EOX(表柔比星50 mg/m2，第1天;奧沙利鉑130 mg/m2，第1天;q3w，卡培他濱625 mg/m2，2次/天，全程持續服用)。結果證實卡培他濱和奧沙利鉑的1年生存率與5-FU和順鉑相近。對于意向治療(intent-to-treat，ITT)人群亞組分析中，EOX 組(46.8%)在中位生存率或1年生存率方面均較高于ECF組(37.7%)。因此卡培他濱及奧沙利鉑有可能成為新輔助化療方案的新選擇。

近期，有日本學者評估了替吉奧聯合順鉑用于新輔助化療的可行性與療效［9］，研究發現該方案用于93例患者的治療，結果中位生存期為41.9月，治療總反應率為62.5%，3～4級不良事件發生率＜10%。

2007年ASCO［10］報道了一項包括9個臨床試驗的薈萃分析結果，入組患者2102例，中位隨訪時間為5.3年，術前化療組與單純手術組比較，HR=0.87(P=0.003)，R0切除率分別為67%、62%(P=0.03)，5年生存率提高4%。這些臨床研究結果進一步證實了術前化療可改善進展期胃癌患者的預后。

隨著分子生物學的發展，大量的分子靶向藥物不斷涌現。2009年，ASCO會議公布了曲妥珠單抗用于晚期胃癌的多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究。研究結果表明，曲妥珠單抗聯合化療，療效優于單純化療。同時值得關注的是MAGIC-B三期臨床試驗。該試驗將以MAGIC試驗為基礎，以ECX(表阿霉素，順鉑，卡培他濱)方案聯合貝伐單抗進行圍手術期治療進展期胃癌。這將是化療藥物聯合分子靶向藥物術前治療進展期胃癌的首個大規模隨機對照臨床試驗。

2 術前輔助放療

進展期胃癌術后復發的病例中，局部區域復發最常見，主要為瘤床、吻合口以及區域淋巴結(40% ～65%)，其次為腹腔種植轉移，而遠處轉移相對較少［11］，這說明對于進展期胃癌應采用綜合治療，以減少局部復發，而應用術前放療提高局控率并減少術后復發是較為理想的方法。實驗證明，胃本身是放射敏感器官，給予放射治療可以誘導胃癌細胞的凋亡［12］。術前放療的作用機制:①放療使處于放射敏感時相的胃癌細胞死亡，使原發灶縮小，有利于手術切除;②8.4% ～20.8%的胃癌患者行根治性手術時，血液中游離癌細胞數量顯著增加，姑息手術時更是高達36.8% ～56%，術前放療可以降低處于放射低敏感時相的胃癌細胞增殖能力，減少術中血行轉移和種植;③術前放療可以使腫瘤周圍正常組織的血管和淋巴管的內皮細胞增生，造成管腔不平或者狹窄，使血液流動滯緩，減少術中擠壓造成的腫瘤細胞進入血液。

相比于其他實體瘤，胃部腫瘤的照射體積較大，照射野形狀不規整，器官運動幅度較大，并且胃是空腔臟器，與肝臟、腎臟和脊髓等高危組織相鄰，對放射耐受性均較差，常規的二維放療技術難以使靶區獲得理想的劑量分布和保護鄰近高危器官。近年來，調強放療(IMRT)和圖像引導放療等新技術已應用于臨床，與二維放療技術相比，不僅可使靶區劑量高度適形，還可避免周圍高危臟器受高劑量照射。隨著放療技術的不斷更新，胃癌患者定能從IMRT等先進放療技術中得到更多的益處［13］。

1998年中國醫學科學院腫瘤醫院進行了一項針對術前放療的大樣本Ⅲ期隨機對照研究［14］，這是目前惟一的一項大宗胃癌術前放療的隨機對照研究。370例賁門癌患者被隨機分為單純手術組(199例)和術前放療組(171例)，放療總劑量為40 Gy，分割20次。結果顯示，術前放療組手術切除率達到89.5%，而單純手術組僅為79.4%(P＜0.01)，術后病理T分期中T2期分別為 12.9%和4.5%(P ＜0.01);T4期為 40.3%和51.3%(P＜0.05);淋巴結轉移率為64.3%和 84.9%(P ＜0.01)，但 2 組遠處轉移發生率無差異。2組5年生存率(30.1%vs.20.3%)和10年生存率(19.8%vs.13.3%)差異有顯著性意義。

Skoropad等［15］將152例胃癌患者隨機分為單純手術組和術前放療組，結果顯示，術前放療組患者3級胃腸道不良反應發生率＜10.0%，且無血液系統毒性，術后并發癥和手術死亡率也無明顯增加;5、10年生存率術前放療組分別為39%和32%，單純手術組分別為30.0%和18.0%，無顯著差異，表明術前放療耐受性良好，但術前放療未能明顯提高所有胃癌患者的局部控制率和長期生存率，某些亞組患者可能從中獲益。

目前關于術前放療的隨機對照臨床試驗開展較少，且樣本量較小，結果也不夠統一，因此Francesco等［16］對以前各個臨床對照研究進行了Meta分析，結果顯示，術前放療較單純手術治療可明顯降低3年和5年死亡率，且術前放療安全性良好。

3 術前同步放化療

目前已有多項臨床研究證實，進展期胃癌術后輔助放化療具有顯著的療效，然而，將同步放化療用于術前進行新輔助治療能否發揮同樣療效呢?目前直腸癌新輔助放化療的應用為我們提供了很好的借鑒。直腸癌新輔助放化療能降低腫瘤分期，提高切除率以及保肛手術率，顯著降低局部復發率。對進展期胃癌進行術前新輔助放化療的研究已在國外廣泛開展。

RTOG9904試驗［17］是以紫杉醇加5-FU聯合同步放療的二期臨床研究，共納入49例進展期胃癌患者，術前行2個周期的化療，5-Fu(200 mg/m2)第1 ～21 天，LV(20 mg/m2)第 1，7，14，21天，順鉑(20 mg/m2)第1～5天。隨后行45 Gy總劑量(1.8 Gy/d)放療，同時5-Fu(每天300 mg/m2)每周5次，紫杉醇(45 mg/m2)每周1次，共5周。最終可評價患者43例，6例患者因疾病進展未接受手術，50%的患者接受了D2式手術，R0切除率為77%，病理完全緩解率為26%。

我國周長杰等［18］采用放療聯合化療同步治療局部晚期胃癌患者18例，常規分割180 cGy/次，DT4 500 cGy/25次，化療采用CF+PDD方案，即5-Fu 425 mg/(m2·d)+CF 200 mg/(m2·d)，放療前連用5天，同時給予止吐、對癥、營養支持治療。21天為1周期，共3～4周期。結果顯示，1年生存率55.6%(10/18)，2年生存率27.8%(5/18)。放化療主要毒副作用為食欲下降、乏力、惡心、嘔吐、輕微腹瀉等消化道癥狀，均能耐受。

Ajani等［19］對41例進展期胃癌患者先進行了術前新輔助化療，方案為:5-Fu(750 mg/m2)第1，5天，順鉑(20 mg/m2)第1～5天，紫杉醇(200 mg/m2)第1天，然后給予45 Gy總劑量放療(1.8 Gy/d)，同時5-Fu(每天300 mg/m2)每周5次，紫杉醇(45 mg/m2)每周1次同期進行化放療。其中20%和15%的患者達到CR和PR。40例患者最終接受了手術，所有患者中總R0切除率為78%。

2007年ASCO會議上，Stahl等［20］報道了術前化療與術前放化療相對比的三期隨機對照研究的初步結果，共入組394例進展期胃癌患者，隨機分為術前化療組(A組)和術前放化療組(B組)，A組共接受2.5個療程化療(CDDP 50 mg/m2第1、15、29天靜脈滴注;CF 500 mg/m2和5-FU 2000 mg/m2持續24 h灌注，每周1次，共6次)，3～4周后手術;B組則先接受2個療程相同方案化療，隨后進行3周的放化療(共30 Gy，同時CDDP 50 mg/m2第2、8 天和 VP-16 80 mg/m2第3、4、5 天靜脈滴注)，3 ～4周后手術。最終2組中可評價病例各60例，A組不良反應較低，手術死亡2例;B組35%患者出現嚴重粒細胞減少癥，手術死亡5例。A、B兩組R0切除率分別為77%和85%，病理完全緩解率分別為2.5%和17.0%(P=0.06)。隨訪結果顯示，2組中位生存時間分別為21.1個月和32.8個月，3年生存率分別為27%和43%。該試驗是進展期胃癌新輔助放化療的第1個三期臨床隨機對照研究，雖然術前放化療增加了手術死亡率，不良反應也有所增加，但較術前化療更能延長進展期胃癌患者的生存期。該差異雖尚未達到統計學差異水平，仍需進一步的改良隨機研究。

Rivera等［21］得出了相近的結論，研究納入了23例可手術切除的進展期胃癌患者，術前接受2個周期的誘導化療(依立替康、順鉑)后，給予45 Gy放療聯合同期化療(依立替康、順鉑)，放療結束5～8周后行手術。病理緩解率為9%，R0切除率為65%，中位生存期為14.5個月，2年生存率為35%。

在最近的一項Ⅲ期臨床研究中，Stahl等［22］在119例局部晚期胃食管結合部腺癌患者中比較了術前化療(順鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣)和同步放化療的療效。局部晚期食管下段或胃食管結合部腺癌患者被隨機分為2組:化療序貫手術組(A組)或化療序貫同步放化療序貫手術組(B組)。B組和A組患者術后獲得病理學完全緩解的比例分別為15.6%和2.0%，淋巴結陰性的比例分別為64.4%和37.7%，B組顯著高于A組，術前同步放化療后3年生存率由27.7%提高至47.4%。盡管該研究因入組緩慢而提前關閉，但該研究結果提示，術前同步放化療與術前化療相比存在生存獲益趨勢，雖然這一趨勢未達統計學意義。目前術前同步放化療的臨床意義有待于進行更大規模的前瞻性臨床試驗加以證實。

綜上所述，根治性手術雖然是目前治療進展期胃癌的最主要的方法，但經過廣泛的研究證實，單純手術的療效較差。在圍手術期綜合治療方案上，雖經過多年的研究，仍不能確定標準的方案。術后輔助放化療已經過多中心、隨機對照研究證實，與單純術后輔助化療以及單純手術相比，可顯著提高胃癌患者的生存率。而術前新輔助放化療已通過多項研究證實，是安全、可行的治療方案，目前的研究提示術前新輔助放化療可顯著提高R0手術切除率，減少術后復發轉移，但能否延長總體生存時間，仍需大樣本的前瞻性研究證實。

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