脂聯素瘦素及胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝的關系

陳海英

(廣東省中山市人民醫院消化內科， 廣東 中山 528400)

脂肪肝屬于一種常見的彌散性肝病，隨著社會經濟增長，人們生活水平的提高，生活方式也在改變，再加上人口老齡化的原因，脂肪肝及相關疾病的患病率將持續增長，人類的健康水平受到嚴重的威脅[1]。脂肪肝可分為非酒精性和酒精性脂肪肝，在我國以非酒精性脂肪肝最為常見。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)屬慢性肝臟疾病，臨床上常合并肥胖及肥胖相關性疾病如糖尿病、高血壓等。脂聯素能抑制氧化應激、改善胰島素抵抗及炎癥反應，在NAFLD的形成和進展中具有抑制作用。瘦素是由脂肪細胞分泌的一種屬于肥胖基因編碼的分泌型激素，同樣與NAFLD密切相關。本研究旨在探討脂聯素、瘦素及胰島素抵抗與NAFLD的關系，以了解NAFLD發病危險因素及發病機理。回顧分析2008年1月至2010年8月我院門診及住院患者的臨床病歷資料，結果現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇診斷明確的非酒精性脂肪肝患者60例，男性32例，女性28例，平均年齡48.61±13.51歲;酒精性脂肪肝患者60例，男性31例，女性29例，平均年齡49.53±11.62歲;另擇60例健康人作為正常對照，男性29例，女性31例，平均年齡(48.49±16.75)歲。同時各病例組內按生化、影像或病理結果分為單純性脂肪肝亞組和脂肪性肝炎亞組。所有病例均符合2006年中華醫學會脂肪肝的診斷標準。

1.2 方法:研究對象禁食12 h后，次晨采靜脈血，分離血漿，保存于-20℃低溫冰箱。檢測血清脂聯素、瘦素、內脂素、抵抗素等脂肪細胞因子水平。同時檢測肝功、血脂等生化指標、胰島素抵抗指數等。血清脂聯素水平采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法檢測;血清瘦素測定采用放射免疫分析法，試劑盒購自解放軍總醫院放射免疫研究所，按說明書操作。血清胰島素(FINS)用化學熒光法檢測;空腹血糖(FBG)使用全自動生化分析儀測定。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FBG(mmoL/L)×FINS(mU/L)/22.5。

1.3 統計學處理:采用SPSS 12.0軟件進行統計分析，對于正態分布的資料用(±s)表示。不同組間各測量指標的差異采用t檢驗。采用Pearson相關系數分析各測量指標的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組之間指標比較:病例組、對照組血清脂聯素、瘦素、內脂素、抵抗素等脂肪細胞因子水平比較，非酒精性脂肪肝組的脂聯素、瘦素、內脂素、抵抗素指標的水平均高于正常對照組，經統計學分析差異具有顯著性，P＜0.05。酒精性脂肪肝組的脂聯素、瘦素、內脂素、抵抗素指標的水平均高于正常對照組，經統計學分析差異具有顯著性，P＜0.05。非酒精性脂肪肝組與酒精性脂肪肝組的各指標水平差異不具有顯著性，P＜0.05。結果見表1。

表1 病例組和對照組各指標比較

2.2 單純性脂肪肝亞組和脂肪性肝炎亞組比較:病例組內單純性脂肪肝亞組和脂肪性肝炎亞組各脂肪細胞因子水平比較，非酒精性脂肪肝組中，單純性脂肪肝亞組的脂聯素水平高于脂肪性肝炎亞組，差異具有顯著性，P＜0.05。酒精性脂肪肝組中，單純性脂肪肝亞組的脂聯素水平高于脂肪性肝炎亞組，差異具有顯著性，P＜0.05。結果見表2。

表2 單純性脂肪肝亞和脂肪性肝炎亞組各指標比較

2.3 各指標之間的關聯性:脂聯素與抵抗素、HOMAIR具有相關性，P＜0.05。瘦素與抵抗素、HOMA-IR具有相關性，P＜0.05。內脂素與抵抗素、HOMA-IR具有相關性，P＜0.05。結果見表3。

表3 各指標之間關系性相關

3 討論

脂肪肝可分為酒精性和非酒精性脂肪肝兩種，NAFLD是以纖維化和炎癥為特征，屬于肝實質細胞脂肪貯積和細胞變性并非過量飲酒史所致的疾病[2]。NAFLD包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化、肝癌等。據報道，肝內脂肪過度積聚在成人中的比例約為20.0%-30.0%，其中非酒精性脂肪肝約占10%。近年來，NAFLD是肝病的研究熱點，呈現發病年齡低齡化的趨勢，且患病率高，慢性進展。由于是隱源肝硬化的主要成因，可發展為終末期肝病，肝細胞癌的發生可能與其都有一定的相關性。研究指出2型糖尿病、高脂血癥、肥胖癥是引發NAFLD的重要危險因素。

胰島素抵抗作為糖尿病、脂肪肝及心血管病發病的中心環節，在NAFLD的發生、發展過程中發揮基礎的作用，NAFLD病情進展情況與胰島素抵抗水平密切相關[3]。胰島素抵抗依靠高胰島素血癥和高脂血癥在肝細胞內儲積脂肪，形成一個胰島素抵抗與脂肪儲積的惡性循環。胰島素抵抗是貫穿多種代謝相關疾病的主線，其作為脂肪性肝病形成的“初次打擊”被廣泛接受。

脂聯素(Adiponectin，APN)是脂肪組織所表達和分泌的多種產物中與胰島素抵抗關系最緊密的一個特異性細胞因子，是胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝的保護因子。其可以減輕非酒精性脂肪肝患者的胰島素抵抗，抑制肝臟脂肪合成、促進脂肪氧化分解、減輕餐后血清游離脂肪酸(FFA)的升高，增強周圍組織對胰島素的敏感性，抑制炎癥因子產生，從而阻斷非酒精性脂肪肝的形成與進展。Masc等[4]發現脂聯素水平與肝臟脂肪變性程度、炎癥和纖維化程度呈負相關。各種原因造成的低脂聯素血癥或脂聯素生物活性下降都能導致肝臟代謝障礙甚至肝病。低脂聯素血癥是NAFLD發生的早期事件，也是導致肝臟脂肪蓄積甚至肝纖維化的原因。Hui等[5]認為低脂聯素水平是NAFLD肝臟脂肪變性以及炎癥的獨立影響因素。低脂聯素水平還可能直接引起肝細胞代謝功能障礙，而導致肝臟炎癥及纖維化。

瘦素以結合瘦素和游離瘦素兩種形式存在。前者與可溶性瘦素受體(sOB-R)結合失去了生物學效應，后者還具有生物學活性。sOB-R水平升高，瘦素水平就會降低[6]。瘦素可以抑制食欲，抑制脂肪合成以及促進外周脂肪分解等一系列方式調節體脂肪的穩定。

實驗結果顯示兩組血清中瘦素水平均高于對照組，差異具有顯著性，P＜0.05。血清瘦素可預示肝臟脂肪變性嚴重程度，無法預示肝臟纖維化或炎癥的嚴重度。目前不能明確瘦素抵抗機制，高瘦素水平可能不僅無法幫助肥胖患者控制體重，還可能促進胰島素抵抗，游離脂肪酸因胰島素信號傳導異常而在肝細胞中堆積。兩組脂聯素水平均低于對照組，差異具有顯著性，P＜0.05。脂聯素分泌隨脂肪容量增大而減少，不同于其他脂肪細胞因子。脂聯素水平與HOMA-IR密切相關，可屬胰島素促泌劑，在一定程度上依賴于糖濃度。在高糖情況下促進胰島素分泌，在低糖時抑制胰島素分泌，起到保護胰島β細胞的作用。如果脂聯素表達缺失，就會降低于肌肉中的脂肪酸轉運蛋-1mRNA水平，減弱由IRS-1介導的胰島素信號，以至于引起嚴重的HOMA-IR;而脂聯素表達增加時，可通過促進解偶聯蛋白2、解偶聯蛋白3和脂肪酸氧化酶的表達實現改善HOMA-IR[7]。兩組的內脂素、抵抗素、HOMA-IR水平均高于對照組，內脂素使用葡萄糖和脂肪庫快速合成三酰甘油，導致存在于前脂肪細胞中的三酰甘油的富集。正常人的脂肪代謝能夠動態調節并保持平衡狀態，而出現HOMA-IR時，引發激素敏感性脂肪酶活躍，脂肪組織大量運作。實驗顯示非酒精性脂肪肝組和酒精性脂肪肝組脂聯素、瘦素、內脂素、抵抗素、HOMA-IR水平均無明顯差異，而單純性脂肪肝亞組與脂肪性肝炎亞組的脂聯素水平有顯著性差異，P＜0.05。瘦素、內脂素、抵抗素有差異，但不具有顯著性。

[1]李琪，王曉峰.非酒精性脂肪肝血清脂聯素與胰島素抵抗及鐵代謝的相關性[J].東南大學學報(醫學版)，2010，29(3):322-325.

[2]李海濤，張志堅，林克榮，等.非酒精性脂肪肝患者血漿抵抗素水平測定及與胰島素抵抗的相關性[J].山東醫藥，2009，49(23):34-35.

[3]范彥，黃曉東，張恒，等.非酒精性脂肪肝患者血清瘦素及可溶性瘦素受體的變化[J].臨床薈萃，2009，24(7):584-586.

[4]Masc G，Gambino R，Durazzo M，et al.Hypoadiponectinerria predocte the severity of hepatic fibrosis and pancreatic betacell dysfunction in nondiabetic nonobese patients with nonalcoblic steatohepatitis[J].Am Gastroenterol，2005，100:2438-2446.

[5]Hui JM，Hodgs A，Farrell GC，et al.Beyond insulin resistance in NASH:TNF-alpha or adiponectin[J].Hepatology，2004，40:46-54

[6]葉柱均，林婉媚，葉淑霞，等.酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪肝患者生化指標的比較分析[J].醫學檢驗，2009，6(23):67-69.

[7]李異玲，楊 淼，傅寶玉，等.非酒精性脂肪肝患者血清內脂素的變化及意義[J].山西醫藥雜志，2011，40(7):705-706.