舍曲林對晚期腫瘤患者執行功能和生活質量的影響

戴志遠等

[摘要] 目的 探討舍曲林對惡性腫瘤患者執行功能及生活質量的影響，為更好地治療晚期腫瘤提供參考。方法 122例確診的Ⅲ期或Ⅳ期惡性腫瘤患者經過醫院焦慮抑郁量表（HAD）評估后分入抑郁組（n=86）或非抑郁組（n=36）。所有對象接受對癥支持治療的同時，抑郁組患者口服鹽酸舍曲林25～75mg/d抗抑郁治療，治療周期為12周。在基線及12周末采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估焦慮抑郁程度，采用0～10視覺等級模擬 （VAS） 法進行疼痛評估，用威斯康星卡片分類試驗（WSCT）評價執行功能，用健康狀況調查表（SF-36）評估生活質量。結果 基線時抑郁組與非抑郁組相比，焦慮抑郁程度、執行功能及生活質量下降方面均具有統計學差異。經過抗抑郁治療，抑郁組焦慮抑郁程度改善，但仍顯著高于非抑郁組。WSCT分析表明治療后抑郁組錯誤總數平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁組卻惡化（-2.3±3.8）分。抑郁組成績的改善得益于持續錯誤數的改善[（10.8±3.7）vs（-2.4±3.5）]，而非抑郁組成績惡化的主要原因為非持續錯誤數顯著增加[（-8.1±4.7）vs（1.7±4.2）]，差異均達到統計學意義（P<0.05）。SF-36分析發現基線時抑郁組與非抑郁組相比，生理功能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、總體健康（GH）、活力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）及精神健康（MH）各維度均明顯下降，差異具有統計學意義（P<0.01）。經過治療，抑郁組VT、SF、RE、MH改善程度顯著高于非抑郁組，分別為[（19.4±10.8）vs（-8.2±7.9）、（28.8±13.5）vs（-11.3±11.0）、（14.9±11.3）vs（-8.6±8.8）、（25.4±10.5）vs（-4.7±6.3）]，差異均具有統計學意義（P<0.05）。多元回歸分析表明HAMA、HAMD、疼痛評分、腫瘤分期與生活質量各個維度均存在顯著的相關性。結論 抑郁是導致晚期腫瘤患者生活質量和執行功能下降和的重要原因，舍曲林可減輕患者的抑郁癥狀，改善執行功能障礙，提高生活質量。研究結果對于指導臨床實踐有一定意義。

[關鍵詞] 腫瘤；抑郁；舍曲林；執行功能；生活質量

[中圖分類號] R730 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）03-12-06

幾乎所有腫瘤都不同程度地涉及到焦慮抑郁等情緒問題，情緒障礙可影響認知功能，嚴重影響腫瘤患者的生存質量[1]。在不少惡性進展性腫瘤患者中可見認知障礙，累及語言功能、記憶力、注意力、信息處理速度及執行功能等[2]。惡性腫瘤患者執行功能損害可能與抑郁狀態相關[3]，同時也可能來自于化療藥效應或腫瘤本身的損害。迄今尚不清楚晚期進展性腫瘤患者認知損害的主要原因和作用大小，而及時地識別和鑒定認知障礙與抑郁癥狀或其他因素之間的關系是非常重要的[4]，這涉及到如何正確指導臨床實踐進行腫瘤的全面管理。抗抑郁藥物鹽酸舍曲林不僅療效確切，而且改善抑郁狀態伴隨的認知缺陷。如果晚期腫瘤患者認知缺陷主要由于抑郁所致，給予舍曲林治療后抑郁癥狀及認知損害均能顯著改善，就能促進對腫瘤患者認知障礙的機制的理解和干預。本研究的目的是對晚期腫瘤患者進行抑郁程度及執行功能評估，采用舍曲林改善抑郁癥狀，分析抑郁程度改善后執行功能的變化，并采用多因素分析方法確定影響晚期腫瘤患者生活質量變化的主要因素，為綜合防治晚期腫瘤提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2010年6月～2013年6月在浙江大學第一醫院、浙江省腫瘤醫院及山西省腫瘤醫院三個中心的122名確診的Ⅲ期或Ⅳ期晚期進展性惡性腫瘤患者，經過醫院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression，HAD）評定后分為抑郁組（HAD總分≥11分，n=86）或非抑郁組（HAD總分<11分，n=36），兩組患者一般人口學和疾病資料詳見表1。入組標準：（1）惡性腫瘤；（2）預計生存期超過3月；（3）可自愿配合完成認知評估；（4）既往無精神病史。排除標準：（1） 癡呆與認知障礙；（2）意識障礙；（3）腦腫瘤及腦轉移性腫瘤；（4）嚴重臟器功能衰竭（腦鈉肽、肝功能、腎功能檢測值超過正常值上限的2倍以上）；（5）服用抗抑郁藥物者；（6）年齡超過80歲。所有研究對象及其監護人對研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究設計與處理

這是一項前瞻性、開放性對照研究，共訪視2次，分別為基線與觀察終點，隨訪期為12周。基線訪視主要篩選患者，確定診斷，進行體格檢查、心電圖、頭顱CT或磁共振及相關的實驗室檢查（血常規、血生化、腦鈉肽、甲狀腺功能及腫瘤標記），采用HAD分組（分界值為總分14分，總分越高表示抑郁程度越重），將滿足研究標準的122例患者經過HAD評定后分入抑郁組或非抑郁組。抑郁組在觀察期間給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑鹽酸舍曲林（商品名：左洛復，輝瑞制藥有限公司，H20057438），劑量范圍25～75mg/d，均在開始治療的2周內加量為有效治療劑量。兩組患者均在相同條件下接受以支持性治療為主的治療，治療中不能連續3d使用可能影響認知功能的藥物。在觀察終點進行焦慮抑郁、執行功能及生活質量評估，評估由三位經過培訓的臨床醫師分別進行，在正式進行認知評估前統一培訓標準化，并進行了內部一致性檢驗，κ=0.81。

1.3 評定量表

采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17項版本評估焦慮抑郁程度。采用威斯康星卡片分類試驗（Wisconsin card sorting test，WCST）進行執行功能評估。采用short form 36（SF-36）健康評估量表中文版評估生活質量。疼痛評分endprint

WCST是執行功能測定的經典試驗之一，在不少研究中表明其具有極好的信度與效度[5]。評價指標包括：（1）錯誤總數（total errors，TE）；（2）持續錯誤數（perseverative errors，PE）；（3）隨機錯誤數（non-perseverative errors，NPE）；（4）完成分類數（categories achieved，CA）；（5）無法完成比例（failure to maintain set，FMS），FMS=完成中途退出數/參與試驗數×100。WCST評定及分析結果由計算機統一完成。

SF-36不僅具有較好的信度和效度，而且已建立了中國的常模[6]，并廣泛應用于腫瘤的生活質量研究中[7]。SF-36內容包括生理功能（physical functioning，PF）、生理職能（role limitations-physical，RP）、軀體疼痛（bodily pain，BP）、總體健康（general health，GH）、活力（vitality，VT）、社會功能（social functioning，SF）、情感職能（role limitations-emotional，RE）和精神健康（mental Health，MH）八個維度。評估表粗分經過轉換后計算為標準分，轉換公式為：（原始分數-最低可能分數）/可能分數范圍×100。每個維度標準分值范圍0～100，越高表示健康狀況越佳。

1.4 統計學分析

所有數據輸入計算機，采用SPSS15.0 for Windows統計軟件處理。均數比較采用t檢驗，率或構成比比較采用x2檢驗或Fisher精確概率法處理，生活質量與各變量之間的關系采用多元回歸分析方法，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般人口學與疾病相關資料比較

由表1可見兩組患者在性別，年齡，受教育年限，是否吸煙、飲酒、咖啡，腫瘤的部位、分期、手術比例、放化療比例及持續時間上差異無統計學意義（P>0.05），但患者的體重指數差異達到統計學意義（t=2.76， P<0.01），HAD評分差異也具有統計意義（t=17.04， P<0.01）。

2.2 焦慮、抑郁評分比較

基線時抑郁組HAMA與HAMD評分分別為[（25.6±6.5）、（27.4±5.4）]；非抑郁組HAMA與HAMD評分分別為[（10.6±4.2）、（9.7±2.1）]。觀察終點時抑郁組HAMA與HAMD評分分別為[（12.5±4.0）、（14.6±5.3）]；非抑郁組HAMA與HAMD評分分別為[（10.4±4.5）、（10.3±3.5）]。基線時兩組間焦慮抑郁評分均存在統計學差異（分別t=12.76及19.05，均P<0.01）；觀察終點時兩組間比較，焦慮抑郁評分仍統計學差異（分別t=2.37及4.15， 均P<0.05）。

2.3 WCST結果比較

由表2可見，在基線水平時，兩組除FMS差異無統計學意義（P>0.05）外，在TE、PE、NPE、CA等方面的差異均有統計學意義（P<0.01）。經過12周抗抑郁藥物治療后，抑郁組抑郁癥狀改善，WCST成績也隨之好轉，觀察終點時兩組間WCST成績差異已無統計學意義。治療前后比較發現抑郁組TE平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁組卻惡化（-2.3±3.8）分。與非抑郁組比較，抑郁組成績的改善得益于PE的改善[（10.8±3.7）vs（-2.4±3.5）]，而非抑郁組成績惡化的主要原因可能為NPE顯著增加[（-8.1±4.7）vs（1.7±4.2）]，差異均達到統計學意義（P<0.05）。

2.4 生活質量比較

由表3可見基線狀態下，抑郁組與非抑郁組相比，生活質量在PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH等各個維度均顯著降低，差異具有統計學意義（P<0.01）。經過12周抗抑郁等對癥支持治療后，抑郁組生活質量的8個維度均顯著提高（P<0.05），除GH外，其他7個指標與非抑郁組相當。非抑郁組治療前后生活質量指標無顯著改變。

2.5 多元回歸分析結果

為分析各因素與生活質量的相關關系，將所有數據合并，以生活質量8個維度值分別作為因變量，以一般資料、焦慮抑郁評分、腫瘤分期等變量進行多元回歸分析，結果見表4。由表可見，晚期惡性腫瘤患者生活質量變化與年齡、性別、受教育年限、體重指數、吸煙、飲酒、咖啡飲用、腫瘤類型等關系不大，而與焦慮抑郁評分、疼痛程度、腫瘤分期相關。

3 討論

隨著我國人口老齡化日益嚴重，惡性腫瘤早已成為危害中老年健康的最大殺手之一。腫瘤患者中抑郁癥狀是非常普遍的，Massie等[8]研究發現在住院的腫瘤患者中38%達到抑郁癥的診斷標準，存在抑郁癥狀的比例高達58%。抑郁癥狀的存在加重了患者認知缺陷與生活質量的下降[9]。本研究旨在探討惡性腫瘤患者焦慮抑郁對執行功能及生活質量的影響，并分析影響晚期腫瘤患者生活質量的主要因素，為更好地治療晚期腫瘤提供依據。在本研究中，共有122名腫瘤患者入組，基線時兩組患者在性別，年齡，受教育年限，是否吸煙、飲酒、咖啡，腫瘤的部位、分期及持續時間上差異無統計學意義（P>0.05），保證了對象的均衡性。從研究對象的分組中發現晚期腫瘤共病抑郁障礙的比例高達70.5%，略高于Massie報道的資料，其原因可能與我們選擇的患者均為Ⅲ期或Ⅳ期晚期進展性惡性腫瘤有關，另外可能與評估工具的差別有關。基線時抑郁組惡性腫瘤患者體重指數顯著低于無抑郁組，提示抑郁的存在可能加重了機體生理機能的衰退，或抑郁本來就可導致體重下降[10]，另外可能間接地通過促進腫瘤進展而導致體重明顯下降 [11]。

舍曲林是臨床一線的SSRI類抗抑郁藥物，療效確切并改善認知功能[12]與疼痛癥狀[13]，其作用是通過抑制突觸前膜對5-羥色胺再攝取而增加單胺能神經遞質功能而實現。本研究選擇舍曲林25～75mg/d劑量治療，因為晚期腫瘤患者普遍虛弱且多種藥物治療，在此劑量范圍能產生療效，而不至于增加不良事件的風險。本研究中，經過12周的舍曲林治療后，抑郁組HAMA和HAMD評分均顯著下降，進一步證實了其療效。從研究結果看，抑郁組在經過12周的抗抑郁及支持治療后焦慮抑郁評分雖然顯著下降，但在觀察終點仍高于非抑郁組，差異具有統計學意義（P<0.01），這種情況一方面說明惡性腫瘤患者伴發的抑郁需要較長時間的藥物治療；另一方面，也從側面說明了惡性腫瘤患者抑郁的發生機制比較復雜，不能完全歸結于單胺能神經遞質的減低；此外，舍曲林改善抑郁情緒的作用仍有一定限度，有效率在60%～80%左右[14]。經過治療后抑郁組焦慮抑郁評分仍高于非抑郁組，原因在于一方面抑郁障礙治療周期相對較長，一般在1～3年，本研究中僅僅治療了12周；另一方面可能惡性腫瘤患者共病的抑郁障礙與傳統的抑郁癥病因有一定的差異，需要進一步研究。endprint

執行功能是一種重要的高級認知功能，是為實現一項特殊目標而將不同的認知加工過程靈活地整合、協同操作的認知心理過程，他與多種能力的發展有關（如注意力、規則運用、心理理論等）。由于認知功能障礙對腫瘤患者的工作、學習及社會活動的顯著影響已受到越來越多的關注。WSCT廣泛使用于抑郁狀態的認知評估，不僅因為其反映了額葉相關的執行功能，而且能預示抑郁癥狀的嚴重程度[15]、復燃和癥狀[16]。本研究中采用WCST測試分類、排序等抽象思維能力。結果發現，在基線水平時，兩組除FMS差異無統計學意義（P>0.05）外，在TE、PE、NPE、CA等方面的差異均有統計學意義（P<0.01），經過12周抗抑郁藥物治療后，抑郁組患者抑郁癥狀改善，WCST成績也隨之好轉，其中TE平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁組則惡化（2.3±3.8）分。表明晚期惡性腫瘤患者執行功能下降，尤其伴隨抑郁障礙者，執行功能下降更加明顯，腫瘤本身也可導致執行功能下降，但抑郁癥狀可能是導致執行功能下降的主要原因，因為舍曲林顯著改善伴抑郁癥狀的惡性腫瘤患者的執行功能障礙。一直以來人們就存在腫瘤患者認知障礙究竟為特質性抑或狀態性的爭論。在本研究中，抑郁組雖然經過抗抑郁治療后抑郁癥狀好轉，執行功能顯著改善，且生活質量得以提高，提示了狀態性的特點。雖然到觀察終點執行功能還沒有恢復到與非抑郁組完全相當的水平，但不能完全把它歸結為特質性，因為抑郁癥狀尚未完全消失，另外多元回歸分析表明認知、抑郁及生活質量一致性表明了其狀態性的一面。因此本研究更多地支持腫瘤患者認知損害更多地由于伴隨的抑郁所致，臨床應該注意對患者的情緒評估，及早干預，不僅提高患者的生活質量，而且改善認知功能。

本研究發現影響晚期惡性腫瘤患者生活質量的主要因素為腫瘤嚴重程度、疼痛及焦慮抑郁情緒。腫瘤分期是無法可逆的，而伴隨的疼痛及情緒問題在臨床上可以較理想地控制。因此，臨床上為了改善生活質量，要全面評估情緒與疼痛癥狀，合理地使用抗抑郁藥物是一個不錯的選擇，因為本研究進一步證實抗抑郁藥物不僅改善抑郁癥狀，而且改善認知缺陷與生活質量。

綜上所述，腫瘤患者不僅在生理健康上受到損害，更損害到其心理健康。及時的發現和治療腫瘤患者的抑郁癥狀、疼痛癥狀，不僅能夠改善患者精神情緒，還能改善患者的執行功能，提高患者的生活質量。

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（收稿日期：2013-12-16）endprint

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