COPD患者急性加重期抗菌藥物的運(yùn)用

呂小芹

[摘要] COPD是一種具有不完全可逆的氣流受限為特性的肺部疾病，主要累及肺部，也可引起其他器官的損害。急性加重期以呼吸困難、咳嗽、咳痰加重為主要特征，對(duì)患者危害特別大，醫(yī)生合理的應(yīng)用抗菌藥物對(duì)患者有很大幫助。COPD患者主要是氣管-支氣管感染引起的，醫(yī)生可根據(jù)患者急性加重的程度、有無(wú)銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素和影響轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素來(lái)選取抗菌藥物，當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)給病人的原始方案反應(yīng)欠佳時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗菌藥物。

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾病；急性加重期；抗菌藥物

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）03-48-04

近年來(lái)COPD在全球發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢(shì)，受到醫(yī)學(xué)界很多人的重視。COPD死因排列在1980～2007年之間，從第12位上升第4位，與艾滋病并列成為全球第4大死因，繼心血管、腦血管疾病、急性呼吸道感染性疾病后。到2020年慢性阻塞性肺疾病將位于世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位[1]，目前已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。為了促進(jìn)社會(huì)對(duì)COPD的關(guān)注，降低發(fā)病率，提高診治水平，2001年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD），對(duì)各國(guó)COPD 的防治工作起到了積極的促進(jìn)作用。我國(guó)2007 年修訂了《慢性阻塞性肺疾病診治指南》，它增加了人們對(duì)慢性阻塞性肺疾病的關(guān)注，為醫(yī)生診治水平的提升起到了良好推動(dòng)的作用。COPD是指慢性阻塞性肺疾病癥狀在短時(shí)間內(nèi)迅速惡化，它的主要特征是呼吸急促加重、咳嗽加重和咳痰或濃痰量增多，與平時(shí)情況相比非常不好，每天都在變化，對(duì)患者身體的傷害也很大，當(dāng)出現(xiàn)這種情況它也提示了醫(yī)生需要改變?cè)械某Ｒ?guī)用藥，合理的應(yīng)用抗菌藥物是非常重要的[2]。大部分COPD患者在生病的過(guò)程中都會(huì)處于急性加重期（AECOPD），COPD患者的急性加重次數(shù)每年平均1～2次，并且隨著患者病情的不斷加重，急性加重期發(fā)作的次數(shù)也會(huì)隨之增加，急性加重對(duì)患者肺功能的危害很大，癥狀和肺功能往往需要數(shù)周才能恢復(fù)到原來(lái)的基線(xiàn)水平。患者急性加重期的次數(shù)增加會(huì)使他們的生活質(zhì)量不斷下降、肺功能情況加重、氣道的炎癥加重，而急性加重會(huì)影響到患者的生活質(zhì)量和預(yù)后情況，因此COPD患者應(yīng)定期到醫(yī)院做檢查，防止病情惡化。

1 AECOPD的主要病因

1.1 細(xì)菌感染引起

大部分試驗(yàn)結(jié)果都表明，氣管- 支氣管細(xì)菌感染是COPD患者急性加重期的重要原因，患者主要癥狀是咳嗽、咳痰、呼吸急促、伴呼吸音減弱和喘息等炎癥明顯加重。AECOPD與新菌株的獲得相關(guān)，細(xì)菌感染直接導(dǎo)致了急性加重的發(fā)生。慢性阻塞性肺病患者在急性加重期，至少有50%的患者下呼吸道存在濃度特別高的細(xì)菌，一般常見(jiàn)的細(xì)菌為流感嗜血桿菌20%～30%、銅綠假單胞菌5%～10%、肺炎鏈球菌10%～15%[3]。AECOPD也發(fā)現(xiàn)非典型病原體，但比例明顯偏低，肺炎衣原體約占比例3%～5%，肺炎支原體約占比例1%～2%，鮮見(jiàn)真菌感染[4]。

1.2 病毒感染引起

病毒感染也是引起慢性阻塞性肺疾病重要原因[5]。一般常見(jiàn)的病毒有鼻病毒20%～25%、流感病毒5%～10%、副流感病毒5%～10%、冠狀病毒5%～10%等，由上我們可以發(fā)現(xiàn)鼻病毒是慢性阻塞性肺疾病患者中最常見(jiàn)的病毒。

1.3 環(huán)境的因素

環(huán)境的污染也是導(dǎo)致COPD急性加重的主要原因之一，絕對(duì)不容忽視。吸煙為慢性阻塞性肺疾病重要的發(fā)病因素，能夠引起支氣管的痙攣，使氣道的阻力增加、FEV1下降比較快；接觸煙霧、工業(yè)廢氣或者是一些刺激性的物質(zhì)和過(guò)敏原都會(huì)刺激氣道，引起患者呼吸道的一系列癥狀；二氧化硅、煤塵、一氧化氮、二氧化硫等空氣污染會(huì)刺激支氣管炎黏膜，為細(xì)菌的侵入創(chuàng)造有利的條件；而這些環(huán)境污染都可以導(dǎo)致氣道炎癥不斷加重，從而引起COPD患者急性加重，最終導(dǎo)致死亡率的增加[6]。

2 治療

2.1 藥物治療

吸入β2受體激動(dòng)劑是AECOPD的首選治療措施，比如特布拉丁、沙丁胺醇，抗堿藥異丙托溴胺，它們可以緩解癥狀并改善氣流堵塞。對(duì)于療效不佳患者，可使用甲基黃嘌呤生物堿，比如氨茶堿。潑尼松龍30～40mg/d，用7～10d是既有效又安全的。口服或者是靜脈注射糖皮質(zhì)激素對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期非常有益，它能夠使病毒快速緩解[7]，改善肺功能和低氧血癥，降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 抗菌藥物應(yīng)用指征

我國(guó)的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》明確地提出以下情況需要運(yùn)用抗菌藥物來(lái)治療：（1）具有咳痰量增加、咳膿性痰量增加、呼吸困難加重這三項(xiàng)主要癥狀的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者；（2）具有以上兩項(xiàng)主要癥狀，其中一項(xiàng)必須是咳膿性痰的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者；（3）需要有創(chuàng)或者是無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣的嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者。

2.3 抗菌藥物給藥方法和療程

慢性阻塞性肺疾病急性患者急性加重期很大一部分都是由細(xì)菌感染引起的，而用抗菌藥物治療能夠減少細(xì)菌的數(shù)量，復(fù)發(fā)率也是比較低的[8]。口服給藥是臨床首選的途徑，如果患者必須要靜脈注射，那就等病人靜脈注射后病情穩(wěn)定下來(lái)，及時(shí)換成口服給藥。急性加重期的抗菌藥物能夠用3～7d，但是現(xiàn)在許多醫(yī)生給病人抗菌藥物的治療時(shí)間都大于這個(gè)時(shí)間，大于這個(gè)時(shí)間是好與壞，還需要臨床實(shí)踐和專(zhuān)家研究給出結(jié)論，而我國(guó)的COPD指南也明確地提出療程一類(lèi)的問(wèn)題。

2.4 經(jīng)驗(yàn)性的抗感染治療

醫(yī)生對(duì)于慢性阻塞性肺疾病的患者，可針對(duì)患者感染的病原菌盡早地給予抗菌藥物治療，由于痰標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率在40%～60%，且還需要一些時(shí)間等原因致使初始經(jīng)驗(yàn)性治療顯得非常重要[9]。因?yàn)楦腥镜牟≡N類(lèi)和病情程度不同，所以我們要根據(jù)感染的病原菌種類(lèi)和病情程度不同，再結(jié)合GOLD 對(duì) COPD 急性加重患者的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療分層來(lái)分類(lèi)[10]，我們對(duì)它進(jìn)行分類(lèi)是為了方便臨床醫(yī)生更好的選擇用藥。輕度急性加重的COPD患者，不存在影響轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，預(yù)后較好。它的主要病原菌是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、病毒、肺炎支原體，口服藥物治療用β-內(nèi)酰胺類(lèi)（阿莫西林）、四環(huán)素，替代藥物治療用β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿莫西林/克拉維酸）、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（阿奇霉素或者是克拉霉素）；中度的慢性阻塞性肺病急性加重期患者，沒(méi)有銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素（存在合并癥、重度COPD、每年患者頻繁的發(fā)生急性加重>4次），它的病原菌主要是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體、腸桿菌科細(xì)菌（肺炎克雷伯菌、腸桿菌等）、對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥的肺炎鏈球菌等，可口服氟喹諾酮類(lèi)（左氧氟沙星、莫西沙星等），β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿莫西林/克拉維酸），也可靜脈注射β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿莫西林/克拉維酸）。重度的慢性阻塞性患者急性加重期，具有銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素。它的病原菌主要是流感嗜血桿菌、肺炎支原體、病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體、腸桿菌科細(xì)菌（肺炎克雷伯菌、腸桿菌等）、對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥的肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌等，可口服或者靜脈注射氟喹諾酮類(lèi)（左氧氟沙星50mg、環(huán)丙沙星）。研究結(jié)果表明：無(wú)論輕度、中度、重度AECOPD的治療，頭孢托侖和大劑量阿莫西林/克拉維酸鉀，氟喹諾酮類(lèi)（莫西沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等）都是適宜的，而大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物（紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等）臨床療效則比較差。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物不宜作為AECOPD治療的一線(xiàn)用藥。如果經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的效果不是非常的好，醫(yī)生要根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)進(jìn)行抗菌藥物的調(diào)整。endprint

3 討論

COPD患者血液流體動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生明顯改變。研究表明[11]，COPD合并急性呼吸衰竭患者血漿黏度、全血黏度、全血還原黏度明顯偏高，紅細(xì)胞聚集指數(shù)明顯高于正常值，而血液流速和毛細(xì)血管流速均明顯偏低。江琦[12]通過(guò)分析COPD急性加重期患者凝血功能指標(biāo)和肺功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)AECOPD 患者凝血功能指標(biāo)明顯處于高凝狀態(tài)，肺功能指標(biāo)明顯偏低，抗凝治療可以有效預(yù)防患者肺血栓形成。

COPD患者急性加重期主要是細(xì)菌感染、病毒感染、環(huán)境的因素三個(gè)原因引起。張俊紅等[13]通過(guò)研究COPD急性加重期合并肺部真菌感染的老年患者臨床資料，分析真菌感染的相關(guān)因素：經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，激素、機(jī)械通氣、低蛋白血癥、長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物為危險(xiǎn)因素；通過(guò)logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致COPD急性加重期合并肺部真菌感染的重要危險(xiǎn)因素是患者合并糖尿病和（或）低蛋白血癥以及長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物。真菌的耐藥性明顯增強(qiáng)，臨床應(yīng)合理選擇和應(yīng)用抗菌藥物，避免濫用。吳清[14]通過(guò)進(jìn)行AECOPD患者痰培養(yǎng)，并采用K-B擴(kuò)散法檢測(cè)抗菌藥物的敏感性，發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌是COPD急性加重期的主要病原菌。程莉等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性桿菌是老年AECOPD患者的主要致病菌，同時(shí)發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌對(duì)亞胺培南敏感率較高，但對(duì)多種常用抗菌藥物的敏感率卻較低，產(chǎn)生明顯耐藥性。羅兆文[16]對(duì)AECOPD患者痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌對(duì)多數(shù)常規(guī)抗菌藥物具有明顯耐藥性，但對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的耐藥性明顯較低；同時(shí)發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素總體耐藥率較高，細(xì)菌藥敏試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的菌株。呼吸道分離出的革蘭陰性桿菌均存在不同程度的耐藥題，及時(shí)監(jiān)測(cè)病原菌變化情況，跟蹤病原菌耐藥趨勢(shì)，對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥意義重大。生物標(biāo)記物血清降鈣素原（PCT）水平在病毒感染時(shí)沒(méi)有顯著變化，在細(xì)菌感染時(shí)明顯升高，并且隨著治療的進(jìn)行，隨著細(xì)菌感染程度的減輕而同步下降[17-18]。李蔚等[19]通過(guò)探討PCT水平在優(yōu)化AECOPD抗感染治療策略中的意義，發(fā)現(xiàn)PCT水平是指導(dǎo)使用抗菌藥物治療的參考指標(biāo)，可作為判斷細(xì)菌感染程度的依據(jù)，老年AECOPD患者在PCT指導(dǎo)下使用抗菌藥物，根據(jù)其動(dòng)態(tài)變化決定抗菌藥物療程，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，可以明顯減少抗菌藥物的使用量，而療效相當(dāng)，從而降低二重感染的發(fā)生率，降低住院費(fèi)用。

患者的急性加重期分為三種，每種程度的情況都有區(qū)別，它們的病原菌不同，輕度慢性阻塞性肺疾病急性加重期沒(méi)有預(yù)后差的危險(xiǎn)因素；中度的慢性阻塞性肺病急性加重期患者，沒(méi)有銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素，預(yù)后差；重度的慢性阻塞性患者急性加重期，有銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素。周忠等[20]取AECOPD患者痰及纖支鏡刷取下呼吸道分泌物，細(xì)菌培養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD下呼吸道細(xì)菌感染以G-菌為主，單一細(xì)菌感染是影響AECOPD嚴(yán)重程度的主要因素；存在以G-菌為主的混合細(xì)菌感染的可能，單一感染和混合感染都與病情嚴(yán)重程度線(xiàn)性相關(guān)。合理使用抗菌藥物，聯(lián)合抗菌藥物是治療關(guān)鍵。楊梅英等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD的主要致病菌中銅綠假單胞菌感染率最高，對(duì)于革蘭氏陰性桿菌耐藥菌株，可選用β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、抗假單胞菌頭孢菌素或者抗假單胞菌碳青霉烯類(lèi)聯(lián)用氨基糖苷類(lèi)藥物。有研究表明[22]，基層醫(yī)院治療AECOPD患者的抗菌藥物使用頻率最高的為喹諾酮類(lèi)，約占45.77%，其次為第三代頭孢菌素，約占35.92%；單用抗菌藥物約占38.73%，二聯(lián)用藥約占45.07%，三聯(lián)用藥約占16.19%；頭孢他啶的單藥用藥頻度最高，隨后依次為左氧氟沙星、頭孢派酮舒巴坦鈉、頭孢甲肟和阿莫西林克拉維酸。

不同的用藥時(shí)間也對(duì)療效有一定影響。方雙燕等[23]通過(guò)觀察相同劑量頭孢哌酮/舒巴坦針在不同時(shí)間靜脈滴注治療AECOPD的療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦3.0g，1次/8h，可以明顯改善臨床癥狀，且實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)表明血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白等明顯下降，提高療效的同時(shí)，抑制了耐藥菌的產(chǎn)生，且不增加不良反應(yīng)。所以COPD患者在急性加重期抗菌藥物的使用應(yīng)綜合考慮到病人的各種情況，在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，注意患者基礎(chǔ)疾病的治療，同時(shí)積極預(yù)防和處理并發(fā)癥，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，合理選用抗菌藥物，加強(qiáng)抗感染藥物的規(guī)范化管理[24]。對(duì)于重癥COPD急性發(fā)作患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)正壓通氣，能夠改善減少氣管插管，明顯改善患者的呼吸困難，糾正呼吸性酸中毒，降低死亡率，提高搶救成功率[25]。對(duì)于慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者，在家庭護(hù)理中采用鹽酸氨溴索超聲霧化吸入聯(lián)合口服復(fù)方鮮竹瀝綜合祛痰有益于患者康復(fù)治療[26]。社區(qū)COPD患者家庭用藥知識(shí)、藥品貯存管理和藥物不良反應(yīng)等情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，家庭普遍存在藥品存放隨意，過(guò)期藥品隨意丟棄，缺乏藥品檢查習(xí)慣等不良現(xiàn)象，家庭用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)56.7%[27]。這種不良現(xiàn)象值得臨床醫(yī)師高度重視。

總之，臨床應(yīng)加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)，合理選用抗菌藥物，減少耐藥菌的產(chǎn)生，提高臨床療效，這樣有助于患者的健康恢復(fù)，提高他們的生活質(zhì)量，減少住院和死亡率。

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（收稿日期：2013-12-20）endprint