重視非粒細(xì)胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病的臨床診治

摘 要 粒細(xì)胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病的診斷已為大家所熟悉。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，很多肺曲霉病患者沒有明顯的免疫缺陷，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查值也不同于粒細(xì)胞缺乏患者。本文就非粒細(xì)胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病的危險因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷和治療作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 侵襲性肺曲霉病 非粒細(xì)胞缺乏 診斷 治療

中圖分類號：R519； R44 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）09-0015-05

Abstract The diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis （IPA） in neutropenic patients has been well known. However， many IPA patients have no apparent immunodeficiency and their clinical manifestations and laboratory test results are different from those in neutropenic patients. In this article， the risk factors， clinical features， radiologic manifestations， laboratories， diagnosis and treatment of IPA in non-neutropenic patients are reviewed.

Key words invasive pulmonary aspergillosis； non-neutropenia； diagnosis； treatment

近年來，侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis， IPA）發(fā)病率呈持續(xù)增高趨勢，這與人平均壽命延長、腫瘤化療和器官移植等免疫缺陷患者增多以及廣譜抗生素、皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等的廣泛使用密切相關(guān)[1-2]。通過不斷的醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育和臨床實(shí)踐，醫(yī)生們已經(jīng)普遍認(rèn)可眾多專業(yè)學(xué)會[如歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組以及美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究所真菌病研究組（European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group）共識組、美國感染病學(xué)會（Infectious Diseases Society of America， IDSA）、美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society）和我國相關(guān)學(xué)會]分別制定的侵襲性真菌病（invasive fungal disease， IFD）相關(guān)診斷和治療指南[3-9]的建議，即診斷IFD一定要結(jié)合宿主因素、臨床表現(xiàn)、微生物學(xué)和病理學(xué)，并將診斷分為擬診、臨床診斷和確診3個級別。不過，醫(yī)生們在臨床實(shí)踐中也已經(jīng)認(rèn)識到，這種診斷標(biāo)準(zhǔn)更適合血液系統(tǒng)惡性腫瘤和造血干細(xì)胞移植患者，對非粒細(xì)胞缺乏患者應(yīng)用此診斷標(biāo)準(zhǔn)則存在較多的問題。例如，很多肺曲霉病患者沒有明顯的免疫缺陷（即沒有宿主因素），臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查值也不同于粒細(xì)胞缺乏患者，而許多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也支持非粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生IPA時有其自己的特征，不能簡單地套用指南，需要具體分析來指導(dǎo)診治，這應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。

1 危險因素和病死率

IPA是最常見的侵襲性肺真菌病（invasive pulmonary fungal disease， IPFD）。國內(nèi)曹彬等[10]回顧性分析了2002-2006年北京協(xié)和醫(yī)院診斷的152例肺部真菌感染病例的情況，發(fā)現(xiàn)在確診的38例中病原菌占第一位的是曲霉（39.5%）。近期完成的我國一項(xiàng)大規(guī)模、多中心肺真菌病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也顯示，依據(jù)目前國內(nèi)、外公認(rèn)的侵襲性真菌感染（invasive fungal infection， IFI）確診和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，在發(fā)生IPFD的461例非血液系統(tǒng)惡性疾病患者中占第一位的是肺曲霉病（180例，39%）[11]。

目前公認(rèn)引起IPA的最常見和確定的危險因素是粒細(xì)胞缺乏，后者主要見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤、白血病化療和骨髓干細(xì)胞移植患者。但近期美國對1 000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11 881例IFI患者數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析顯示，最易發(fā)生IFI的前3種患者群體依次為慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）、糖尿病和惡性血液系統(tǒng)疾病患者[12]，說明非粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生IPA的病例并不少，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。例如，Meersseman等[13]報告，長期使用皮質(zhì)激素治療、COPD、肝壞死、實(shí)體器官腫瘤、艾滋病毒感染、肺移植術(shù)后、長期接受免疫抑制治療的全身性疾病等均為曲霉感染的危險因素，其危險程度雖不及粒細(xì)胞缺乏那么嚴(yán)重，但更為廣泛和常見，涉及的人群也更多。其他危險程度較低的因素還有嚴(yán)重?zé)齻⑵渌麑?shí)體器官移植術(shù)后、使用皮質(zhì)激素治療、長期滯留加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit， ICU）、營養(yǎng)不良和心臟手術(shù)后等。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，COPD患者由于存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)肺疾病，黏液纖毛清除功能受損，加之長期接受皮質(zhì)激素和廣譜抗生素治療，氣道內(nèi)容易發(fā)生曲霉定植，而我國多數(shù)醫(yī)院都存在不間斷的基礎(chǔ)建設(shè)或改造形成的環(huán)境因素，故COPD已被認(rèn)為是IPA的重要危險因素，而且病死率非常高[14]。Garnacho-Montero等[15]對73家ICU進(jìn)行的多中心前瞻性研究（9個月）顯示，在1 756例患者中確診IPA 36例，其中皮質(zhì)激素治療和COPD是最顯著的危險因素（OR分別為4.5和2.9）。我國肺真菌病流行病學(xué)調(diào)查也顯示，肺曲霉病患者多數(shù)（2/3）有基礎(chǔ)疾病、尤其是肺部疾病（主要為肺結(jié)核、結(jié)構(gòu)性肺病和肺癌），余下1/3患者也有基礎(chǔ)狀況、尤其是使用過抗菌藥物（主要為頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物，占23%）[11]。

值得注意的是，許多研究發(fā)現(xiàn)，非粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生侵襲性曲霉病的病死率更高。Cornillet等[16]報告，88例侵襲性曲霉病患者的總病死率為71.6%，其中非粒細(xì)胞缺乏患者的病死率（32/36， 88.9%）高于粒細(xì)胞缺乏患者的病死率（31/52， 59.6%， P<0.05）。國內(nèi)一項(xiàng)為期6年的單中心回顧性分析也顯示，54例侵襲性曲霉病患者的總病死率為72.2%，其中非粒細(xì)胞缺乏組的病死率（20/24， 83.3%）高于粒細(xì)胞缺乏組的病死率（19/30， 63.3%， P=0.042）[17]。究其原因，可能是臨床上對粒細(xì)胞缺乏患者的警惕性更高，往往更早進(jìn)行相關(guān)檢查和經(jīng)驗(yàn)性或搶先治療，而對非粒細(xì)胞缺乏患者，由于危險因素的程度較輕、病情進(jìn)展相對緩慢，容易誤診和漏診、延誤治療時機(jī)，導(dǎo)致病死率更高。

2 臨床表現(xiàn)

粒細(xì)胞缺乏患者合并IPA的常見癥狀是高熱和咳嗽，而非粒細(xì)胞缺乏患者、尤其是COPD患者合并IPA的主要表現(xiàn)是呼吸困難。Cornillet等[16]報告，侵襲性曲霉病在粒細(xì)胞缺乏患者中的癥狀依次為發(fā)熱（96%）、咳嗽（67%）、喘息（60%）、胸痛（33%）和咯血（6%）；在非粒細(xì)胞缺乏患者中的癥狀則依次為喘息（72%）、發(fā)熱（69%）、咳嗽（28%）、胸痛（11%）和咯血（8%）。Bulpa等[18]在56例COPD合并侵襲性曲霉病患者中發(fā)現(xiàn)，最常見的癥狀是氣短和喘息（79%），而發(fā)熱（>38 ℃）僅占38.5%，胸痛和咯血則不常見。我國肺真菌病流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺真菌病患者的最常見癥狀分別是咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱和呼吸困難[11]。非常值得注意的是，非粒細(xì)胞缺乏患者更容易合并細(xì)菌性肺炎（56%），而在粒細(xì)胞缺乏患者中少見（15%）；同時，非粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生機(jī)會性感染的幾率也較粒細(xì)胞缺乏患者更高（分別為17%和6%）[16]。這可能與非粒細(xì)胞缺乏患者往往存在肺部基礎(chǔ)疾病、更多地使用了抗菌藥物有關(guān)，表現(xiàn)為細(xì)菌與曲霉混合感染或在細(xì)菌性感染的基礎(chǔ)上繼發(fā)曲霉感染。

3 影像學(xué)改變

粒細(xì)胞缺乏患者IPA的肺部影像學(xué)典型表現(xiàn)是暈輪征、楔形改變和新月征等，而非粒細(xì)胞缺乏患者IPA的肺部影像學(xué)改變卻呈現(xiàn)多樣性，特異性差，典型表現(xiàn)只見于少數(shù)患者，大部分表現(xiàn)為實(shí)變滲出和空洞。國內(nèi)研究者報告，非骨髓干細(xì)胞移植患者IPA的影像學(xué)表現(xiàn)主要為多發(fā)病灶（77.6%）、空洞（69.4%）和小結(jié)節(jié)（59.2%），而粒細(xì)胞缺乏患者IPA的常見典型肺部影像學(xué)表現(xiàn)如暈輪征（38.8%）和新月征（12.2%）則少見[19]。Cornillet等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)，非粒細(xì)胞缺乏患者IPA的最常見肺部影像學(xué)改變是結(jié)節(jié)（46%）、實(shí)變（37.5%）、胸腔積液（33%）和空洞性結(jié)節(jié)（25%），未見暈輪征和新月征。我國肺真菌病流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與念珠菌病和隱球菌病相比，肺曲霉病的結(jié)節(jié)（27.1%）、空洞（25.4%）和肺實(shí)變（24.3%）更常見，而新月征（9.0%）和暈輪征（2.3%）少見[11]，這些特征應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的注意。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

對IPA診斷最有價值的實(shí)驗(yàn)室檢查方法是病原學(xué)檢測、包括血培養(yǎng)和感染病灶部位標(biāo)本的培養(yǎng)。臨床上氣道標(biāo)本的曲霉分離率不高，曲霉培養(yǎng)的敏感性和特異性都有限[5]，而支氣管肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluid， BALF）的曲霉培養(yǎng)陽性率<15%[20]。2008年IDSA發(fā)表的《曲霉病診治臨床實(shí)踐指南》[5]提出，氣道內(nèi)標(biāo)本如合格的痰標(biāo)本、氣管內(nèi)吸引物、BALF或刷檢標(biāo)本鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，或痰標(biāo)本培養(yǎng)連續(xù)2次分離到同種曲霉，或單次BALF培養(yǎng)陽性，可作為診斷肺曲霉病的微生物學(xué)依據(jù)。目前，國內(nèi)在IPA的診治過程中存在兩方面的問題：一方面是對臨床標(biāo)本、尤其是氣道標(biāo)本的鏡檢和培養(yǎng)結(jié)果的忽視和解讀不充分，如忽視痰培養(yǎng)陽性的意義、片面認(rèn)定污染或定植等情況，從而延誤治療的最佳時機(jī)；另一方面是有高估鏡檢和培養(yǎng)結(jié)果的臨床價值的傾向，以單次痰標(biāo)本培養(yǎng)陽性作為IPA診斷的微生物學(xué)依據(jù)，從而導(dǎo)致過度治療。因此，臨床醫(yī)生必須注意結(jié)合宿主因素和臨床特征來判定痰檢結(jié)果的臨床意義。

肺曲霉病患者的血培養(yǎng)陽性少見，即使發(fā)生全身性感染，曲霉的血培養(yǎng)陽性率仍較低。所以，曲霉血培養(yǎng)陽性時必須排除是否為外源性污染所致，對其結(jié)果的解讀應(yīng)慎重。胸水培養(yǎng)陽性可作為IPA的確診依據(jù)，但在臨床上并不多見。值得注意的是，如在標(biāo)本采集前患者曾接受全身抗真菌治療，則微生物學(xué)檢查陰性不能排除IPA的可能性。

目前，血清學(xué)檢測、尤其是曲霉抗原檢測如半乳甘露聚糖（galactomannan， GM）試驗(yàn)已成為IPA診斷最常用和最可靠的實(shí)驗(yàn)室檢查方法，而且在粒細(xì)胞缺乏患者中已經(jīng)證實(shí)其診斷IPA的敏感性和特異性都在90%左右，為臨床提供了一種非常有用的工具。GM試驗(yàn)對粒細(xì)胞缺乏患者IPA診斷的高敏感性與這類患者的病灶不易局限以及曲霉的負(fù)荷更重、也更易侵入血管導(dǎo)致病灶播散有關(guān)。但對非粒細(xì)胞缺乏患者IPA診斷，GM試驗(yàn)的敏感性僅為50%或更低，這已為國內(nèi)、外的臨床實(shí)踐所證實(shí)[11，21]。究其原因，這是因?yàn)榉橇＜?xì)胞缺乏患者的IPA病灶更易局限在肺部、不易播散至血液以及患者的免疫系統(tǒng)（如粒細(xì)胞）在血清學(xué)檢測之前已經(jīng)清除了血液中的GM，致使GM試驗(yàn)的陽性率不高。因此，在非粒細(xì)胞缺乏患者GM試驗(yàn)陰性時不能排除IPA，還應(yīng)結(jié)合其他檢查、主要是BALF培養(yǎng)來評估和確立IPA的診斷。近年來，對BALF的GM試驗(yàn)越來越受到人們的重視。有研究者報告，BALF的GM試驗(yàn)的敏感性為88%、特異性為87%，在非粒細(xì)胞缺乏患者中有類似現(xiàn)象[22]。該研究者還報告，就同一天進(jìn)行的GM試驗(yàn)而言，BALF的GM試驗(yàn)的價值高于血清GM試驗(yàn)的價值。

粒細(xì)胞缺乏患者由于免疫功能缺陷往往不能產(chǎn)生抗體或在疾病早期尚未形成抗體，故進(jìn)行血清曲霉抗體檢測沒有臨床意義。但非粒細(xì)胞缺乏患者通常發(fā)病較為緩慢、免疫狀態(tài)尚可，進(jìn)行血清抗體檢測在許多情況下具有輔助診斷的價值，如在診斷肺曲霉球、慢性壞死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis， CNPA）和變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA）等時[5]，主要檢測指標(biāo)是血清曲霉特異性免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）M和IgG抗體。目前國內(nèi)尚不能進(jìn)行這些抗體的檢測，能做的檢測主要是血清曲霉特異性IgE抗體，后者僅對ABPA有診斷價值。因此，需要盡早開展此項(xiàng)檢測工作并進(jìn)一步評估其臨床診斷價值。

此外，快速發(fā)展的分子生物學(xué)檢測方法如以聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction）檢測血清或BALF標(biāo)本中的曲霉等也已試用于IPA診斷，應(yīng)用前景很好[23]。但因試劑的標(biāo)準(zhǔn)化（引物的選擇）、檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化、高度敏感導(dǎo)致的污染以及臨床如何確認(rèn)陽性時是定植還是感染、診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立和臨床意義的判斷等問題都尚未完全解決，故現(xiàn)尚難用作臨床診斷工具。

5 診斷

臨床上應(yīng)避免過分依賴新的微生物抗原檢測或分子生物學(xué)檢測方法，而忽視臨床標(biāo)本鏡檢和培養(yǎng)。很多時候，鏡檢可能是更為快捷、經(jīng)濟(jì)和可信的檢測方法。不過，對標(biāo)本的真菌鏡檢和培養(yǎng)應(yīng)建立在合格的標(biāo)本留取方法和規(guī)范的標(biāo)本處理程序的基礎(chǔ)上，這樣得到的結(jié)果才可用作臨床醫(yī)生的診斷依據(jù)。而在臨床解讀時，還需結(jié)合地區(qū)微生物學(xué)特征、高危因素、臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果以作出綜合判斷。

粒細(xì)胞缺乏患者IPA的病變進(jìn)展快、病情重，更需要早期經(jīng)驗(yàn)性治療以降低病死率，故臨床醫(yī)生對危重患者較為重視高危因素的判斷，更積極地進(jìn)行擬診和早期經(jīng)驗(yàn)性治療。而非粒細(xì)胞缺乏患者由于群體量大、基礎(chǔ)病種多、發(fā)生IPA時的臨床表現(xiàn)多樣，不適合過度依賴擬診而普遍實(shí)施早期經(jīng)驗(yàn)性治療，否則容易造成抗真菌藥物濫用。但與粒細(xì)胞缺乏患者相比，非粒細(xì)胞缺乏患者IPA的病程進(jìn)展相對緩慢，這給臨床提供了爭取做到臨床診斷的時間。如能準(zhǔn)確把握時機(jī)，在病情允許時（這一點(diǎn)在非粒細(xì)胞缺乏患者疾病早期幾率極大）及時采用肺部侵襲性操作如經(jīng)支氣管鏡采集下呼吸道標(biāo)本或者在CT或超聲引導(dǎo)下作經(jīng)皮肺穿刺活組織檢查術(shù)等，即有可能做到確診。因此，需要大聲呼吁，對非粒細(xì)胞缺乏患者的IPA應(yīng)力爭做到臨床診斷、甚至確診，以更多地實(shí)施搶先治療和靶向治療，提高患者的生存率。

總的來說，非粒細(xì)胞缺乏患者原發(fā)性IPA多源于社區(qū)獲得性感染，宿主可能沒有很高的曲霉感染危險因素，病程相對緩和、兇險程度較輕，臨床處理要求盡可能做到確診治療；繼發(fā)性IPA大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的曲霉感染高危因素，病程相對急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時進(jìn)行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療（搶先治療）。

6 治療

當(dāng)了解非粒細(xì)胞缺乏患者IPA的發(fā)病特點(diǎn)后就容易明白，僅根據(jù)患者存在宿主因素和臨床特點(diǎn)即擬診為IPA并開始抗真菌治療會導(dǎo)致過度診斷而濫用抗真菌藥物。因此，目前推薦的確診、臨床診斷和擬診3級診斷標(biāo)準(zhǔn)的更大意義在于告訴臨床醫(yī)生，確診的標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)格的，而臨床診斷和擬診是為幫助臨床醫(yī)生提高對高危患者發(fā)生IPA的警惕性以及盡早開始抗真菌治療以降低這一嚴(yán)重疾病的病死率。

非粒細(xì)胞缺乏患者IPA的診斷明確后，其治療方案也相對確定并與粒細(xì)胞缺乏患者相似。如對IPA確診患者，首選伏立康唑或兩性霉素B（包括其脂質(zhì)體制劑）治療，其他如三唑類藥物伊曲康唑和泊沙康唑、棘白菌素類藥物卡泊芬凈和米卡芬凈等作為備選藥物[5，7]。近期亦有使用棘白菌素類藥物用于一線治療成功的報告。如果是經(jīng)驗(yàn)性治療，上述藥物的療效相似，可以根據(jù)患者的病情、器官功能、真菌敏感性、藥物來源和經(jīng)濟(jì)狀況等進(jìn)行選用。但對非粒細(xì)胞缺乏患者，其IPA通常需要較長時間的治療，IDSA發(fā)表的指南建議不少于6 ～ 12周[5]。至于何時停藥，必須根據(jù)患者的免疫狀態(tài)以及臨床改善、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)的情況等來確定。急性IPA如能早期治療，病灶吸收較快者的療程可以相對短些；如果治療不及時，則往往需要更長的療程，直至患者病情完全緩解、病灶完全消失或病灶明顯吸收并穩(wěn)定一段時間止。CNPA的治療通常需要數(shù)月或數(shù)年（如需要，再加用免疫抑制劑），必要時還需同時施行手術(shù)切除病灶。ABPA以皮質(zhì)激素聯(lián)合伊曲康唑治療（建議16周）[5，7]。對非粒細(xì)胞缺乏患者IPA抗真菌治療的確切療程尚需得到更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

7 結(jié)語

綜上所述，與粒細(xì)胞缺乏患者相比，非粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生IPA的危險因素不同，臨床癥狀不典型，且常與其他病原體感染共存，CT的表現(xiàn)主要為節(jié)段性實(shí)變和空洞，但卻更致命，需要提高警惕。在臨床懷疑為IPA時應(yīng)特別注意對BALF的微生物學(xué)檢測，及時進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療，并盡可能做到靶向治療，以提高治愈率、降低病死率。但此建議尚需得到更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的支持。

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（收稿日期：2013-09-05）