腹腔鏡手術聯合米非司酮/孕三烯酮治療子宮內膜異位癥臨床觀察

黃麗平 蘇秀梅

[摘要]目的 探討腹腔鏡手術聯合米非司酮或孕三烯酮治療子宮內膜異位癥的臨床療效。方法 選取我院2011年6月～2013年6月149例子宮內膜異位癥確診患者，隨機分為3組，治療組為腹腔鏡聯合米非司酮組（n=60）和腹腔鏡聯合孕三烯酮組（n=60），對照組為單獨腹腔鏡治療組（n=29）。比較各組臨床治療效果、術后復發、內分泌變化及副作用發生率等指標。結果 與對照組相比，治療組患者的有效率明顯提高，差異均具有統計學意義（P<0.05）。治療組間治療效果、內分泌指標（FSH、LH、P、E2等）及副作用發生率均無明顯差異。結論 腹腔鏡手術聯合米非司酮或孕三烯酮治療子宮內膜異位癥安全可靠、臨床療效好，適合臨床推廣。

[關鍵詞]腹腔鏡；子宮內膜異位癥；米非司酮；孕三烯酮

[中圖分類號] R711.71 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）07-207-04

Clinical observation of laparoscopic surgery combined with mifepristone/gestrinone in treatment of endometriosis

HUANG Liping SU Xiumei

Department of Gynecology and Obstetrics，Chaozhou Hospital，Chaozhou 521011，China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of laparoscopic surgery combined with mifepristone or gestrinone in the treatment of endometriosis. Methods 149 patients diagnosed with endometriosis in our hospital from June 2011 to June 2013 were selected and randomly divided into three groups. The treatment groups were the laparoscopy combined with mifepristone group（n=60） and the laparoscopy combined with gestrinone group（n=60）； The control group was the simple laparoscopic treatment group（n=29）. The clinical treatment effects， postoperative recurrence， endocrine changes， incidences of adverse effects and other indicators of the two groups were compared. Results The effective rates of the treatment groups increased significantly compared to the effective rate of the control group， with statistically significant differences（P<0.05）.The two treatment groups were not significantly different in the between-group treatment effects， endocrine indicators（FSH， LH， P， E2， etc.） and incidences of side effects. Conclusion In the treatment of endometriosis， laparoscopic surgery combined with mifepristone or gestrinone is safe and reliable and shows preferable clinical efficacy， suitable for clinical promotion.

[Key words] Laparoscopy；Endometriosis；Mifepristone；Gestrinone

子宮內膜異位癥是指具有生長功能的子宮內膜組織出現在子宮腔被覆黏膜膜以外部位。該病多發于生育年齡婦女，其臨床表現具有多樣性，最常見的癥狀為痛經、月經失調、性交痛、慢性盆腔痛、不孕等，給患者的身體及心理帶來很大的痛苦[1]。子宮內膜異位癥發病率達 20%～90%，25%～30%不孕患者與此病有關，近年本病發病率呈明顯上升趨勢[2-4]。子宮內膜異位癥治療的根本目的是：縮減和去除病灶，減輕和控制疼痛，治療和促進生育，預防和減少復發。目前 EMS一個規范化的治療原則是：手術（腹腔鏡）-藥物（術后6個月）-腹腔鏡手術[5]。我院通過對不同分期的子宮內膜異位癥患者進行腹腔鏡治療、腹腔鏡聯合米非司酮或腹腔鏡聯合孕三烯酮治療，比較分析各組間在療效、副作用的差異，探討子宮內膜異位癥安全、有效、經濟的治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2011年6月～2013年6月在我院住院治療的子宮內膜異位癥患者149例隨機分為三組（腹腔鏡組、腹腔鏡聯合米非司酮組、腹腔鏡聯合孕三烯酮組）。手術方式為腹腔鏡卵巢子宮內膜異位囊腫剝出及盆腔病灶切除或電凝術，所有病例均經病理證實為子宮內膜異位癥，按照1985年美國生育協會的EM分期（AFS分期）法[6]。對照組29例，年齡（30.5±4.5）歲，病程6個月～5年，Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期10例。米非司酮組60例，年齡（29.6±4.8）歲，病程3個月～5.5年，AFS分期為Ⅰ～Ⅱ期29例，Ⅲ～Ⅳ期31例。孕三烯酮組60例，年齡（29.7±4.9）歲，病程5個月～6年，AFS分期Ⅰ～Ⅱ期25例，Ⅲ～Ⅳ期35例。入組病例表現為不同程度的痛經、下腹痛、性交痛、月經失調、肛門墜脹感及不孕等。所有病例術前均排除急慢性傳染性疾病和惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病，術前半年內未使用過激素類藥物。三組平均患病時間、平均年齡統計學分析無差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予腹腔鏡保守手術治療，腹腔鏡組術后不使用米非司酮或孕三烯酮，米非司酮組術后第2天開始給予口服米非司酮（北京紫竹藥業有限公司，H20050395）12.5mg，每天1次，連續服用6個月。孕三烯酮組術后第2天開始口服孕三烯酮（北京紫竹藥業有限公司，H19980020）2.5mg，每周2次，連續服用6個月。

1.3 觀察指標

囑患者用藥期間門診復查，每月1次，重點了解痛經緩解程度、月經情況、陰道是否有異常出血以及藥物副作用；婦科B超檢查以了解盆腔包塊是否復發， 同時檢測血清卵巢癌相關抗原（CA125）水平及肝功能變化。米非司酮組和孕三烯酮組于用藥結束后3、6及12個月各復查1次。術前和術后6個月各查卵巢功能1次，了解內分泌指標，如卵泡刺激素（FSH）、促生成素（LH）、孕激素（P）、雌激素（E2）等的變化。

1.4 療效判斷[7]

臨床完全緩解：指原有疼痛癥狀緩解，盆腔觸痛結節消失；臨床部分緩解：有癥狀減輕，盆腔結節減小、變軟、觸痛減輕；復發：原有疼痛癥狀再次出現，盆腔腫塊或結節觸痛加重，B超或CT檢查提示盆腔囊性腫塊，持續存在2個月以上。

1.5 統計學處理

相關數據采用SPSS13.0軟件統計包進行統計學處理，多組資料經方差分析后行t檢驗，計數資料采用x2檢驗，以P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

149例患者隨訪率為100%，隨訪時間為9～28個月。腹腔鏡組隨訪的29例中，完全緩解有12例，部分緩解6例，復發11例，其中12個月內復發8例。米非司酮組完全緩解38例，部分緩解19例，復發3例，其中12個月內復發1例，停藥后平均月經恢復時間為（3.8±1.5）個月。孕三烯酮組隨訪的60例中，完全緩解40例，部分緩解18例，復發2例，其中12個月內復發1例，停藥后平均月經恢復時間為（4.5±1.9）個月。與腹腔鏡組相比，米非司酮組和孕三烯酮組的復發率顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05），兩治療組間復發率差異無統計學意義（P>0.05）。見表1～2。

表1 兩組療效比較[n（%）]

組別 n 完全緩解 部分緩解 復發

對照組 29 12（41.0） 6（21.0） 11（38.0）

米非司酮組 60 38（63.0）* 19（32.0）* 3（5.0）*

x2 21.26 9.44 7.22

孕三烯酮組 60 40（67.0）* 18（30.0）* 2（3.0）*

x2 23.59 7.13 4.27

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 治療組間療效比較[n（%）]

組別 n 完全緩解 部分緩解 復發

米非司酮組 60 38（63.0） 19（32.0） 3（5.0）

孕三烯酮組 60 40（67.0） 18（30.0） 2（3.0）

x2 1.03 0.68 1.45

注：治療組間比較，P>0.05

2.2 激素水平

治療前后三組FSH、LH、P無顯著變化，米非司酮、孕三烯酮組E2有所下降，但均在卵泡早期水平。見表3。

表3 三組治療前后激素水平變化（）

組別 n FSH（IU/L） LH（U/L） E2（pmol/L） P（nmol/L）

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后

對照組 29 5.9±0.3 6.3±0.2 5.3±0.3 5.5±0.2 156±3.9 142±3.0 3.8±0.2 4.0±0.3

米非司酮組 60 6.4±0.2 6.2±0.1 5.2±0.4 5.3±0.1 149±3.0 138±2.5 4.1±0.2 4.3±0.1

孕三烯酮組 60 6.3±0.2 6.0±0.3 5.5±0.2 5.6±0.3 152±2.8 140±3.1 4.3±0.2 4.0±0.3

F 10.3 11.8 12.5 11.6

2.3 CA125水平

三組治療后CA125均較治療前下降，與腹腔鏡組比較，米非司酮和孕三烯酮組的差值下降明顯，有統計學意義（P<0.05），但孕三烯酮組與米非司酮組組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 三組CA125治療前后差值比較（）

組別 n CA125治療前后差值 F P

對照組 29 13.3±1.2 7.8 0.00

米非司酮組 60 20.2±1.2

孕三烯酮組 60 19.4±1.1

2.4 藥物副作應

米非司酮組有2例出現肝功能輕度損害，未予停藥，予以護肝治療。1例出現輕微低雌激素癥狀，5例B超示子宮內膜增厚，5例停藥后出現月經紊亂，其中3例月經量過多，經期延長，予加用安宮黃體酮治療后癥狀消失，不規則出2例。孕三烯酮組7例肝功能損害，其中2例用藥5月余因肝功能損害停藥，3例出現有痤瘡、潮熱、陰道干澀癥狀等。停藥后6例出現月經紊亂，表現為不規則陰道出現。腹腔鏡組1例出現低雌激素癥狀，未出現肝功能損害，2例內膜增厚，3例出現月經紊亂。發生率組間差異比較無統計學意義（P均>0.05）。見表5。

表5 三組治療后副作用比較[n（%）]

組別 低雌激素癥狀 肝功能異常 內膜增厚 月經紊亂

對照組 1（3.0） 1（3.0） 2（6.0） 3（10.0）

米非司酮組 1（1.0） 2（3.0） 5（8.0） 5（8.0）

x2 0.15 0.36 1.09 1.91

孕三烯酮組 3（5.0） 7（11.0） 3（5.0） 6（10.0）

x2 0.33 0.77 0.30 1.29

注：各組間比較，P>0.05

3 討論

子宮內膜異位癥的治療方法很多，大體包括藥物治療、手術治療或手術聯合藥物治療。具體治療方法的選擇，應綜合考慮患者的年齡、病變特點、婚育情況及個體要求。手術是治療子宮內膜異位癥的重要方法。隨著腹腔鏡技術的發展，腹腔鏡手術由于其創傷小、術中出血少、術后恢復快、美容程度高、術后腹腔粘連少等優點，已成為治療子宮內膜異位癥的首選方法，使子宮內膜異位癥的診斷、分期和治療一次完成，既可去除病灶、有效松解粘連、恢復盆腔正常生理結構，從而減輕癥狀、甚至恢復生育能力，也為準確評價內異癥分期提供重要依據，對疾病嚴重程度、正確選擇治療方案有重要參考意義。然而EM手術治療是細胞減滅性的，而非治愈性的，單純手術治療復發率高，腹腔鏡聯合藥物治療是內異癥的金標準。保守性手術后同時使用藥物，可以鞏固治療，消除或抑制殘留病灶、防止或降低復發幾率。

近年隨著對EM發病機制的新認識和不斷深入，手術前后輔助用藥方案有了很多新的發展。傳統經典藥物包括“達那唑、GnRH-a”等由于嚴重的副反應及昂貴的價格限制了其臨床應用。近年來應用孕三烯酮治療子宮內膜異位癥，療效確切。它除了具有較強的抗孕激素及中度抗雌激素作用，還具有雄激素及微弱的雌激素作用，可有效促使異位的子宮內膜萎縮、吸收，然而該藥長期使用可導致肝酶升高、雄激素樣作用，以及低雌激素水平的表現，并且還可引起骨質疏松及血酯升高。米非司酮是一種新型孕激素拮抗劑，能與孕酮受體及糖皮質激素受體結合，可通過降低異位子宮內膜微血管的數目，從而減少病變部位的血供，使子宮內膜增生得以抑制，最終異位病灶縮小。體外實驗證明：米非司酮具有直接降低子宮內膜雌孕受體含量的作用，并通過抑制內膜白細胞介素-6的分泌而參與機理免疫調節。米非司酮還能通過抑制前列腺素的產生，使患者疼痛癥狀減輕[8]。有學者報道，米非司酮可通過下丘腦-垂體-卵巢軸抑制卵泡刺激素和促生成素的分泌，對卵泡發育起阻止作用[9]。本研究資料顯示，腹腔鏡手術術后聯合應用米非司酮或孕三烯酮，臨床癥狀緩解率分別達到95%和96%，顯著高于對照組的62%，而復發率5%和3%明顯低于未用藥組38%。米非司酮組、孕三烯酮組療效差異無統計學意義。治療后CA125較治療前下降，內分泌化驗結果FSH、LH、P無明顯變化，米非司酮、孕三烯酮組E2有所下降，但均在卵泡早期水平。盆腔子宮內膜異位癥行腹腔鏡手術后，加用小劑量米非司酮，可達到孕三烯酮相似的效果，且價格便宜，患者易于接受。

據報道，米非司酮長期應用后可出現非同步子宮內膜、腺體擴張，腺體內充滿大量液體，甚至出現異型性細胞、上皮化生和核分裂像[10]。較少時候，子宮內膜可發生突破性出血，如果出血洶涌，保守治療無效，甚至需要行子宮切除止血。動物實驗提示，小劑量米非司酮不引起內膜細胞的異型性，僅觀察到子宮內膜單純性增生[11]。本研究中觀察到，服藥后子宮內膜厚度有增加， 但與服藥前比， 無統計學差異；隨著治療時間延長，療程增加，更多病例子宮內膜增厚，而且停藥后會出現經期延長，月經量較治療前增多，加服安宮黃體酮能改善相關癥狀。安全性不應忽視，對那些長期服用米非司酮的患者，應門診定期B超檢查，以了解子宮內膜形態，如有必要，可行診斷性刮宮。本資料中所有入組病例有2例出現輕度肝功能損害，使用護肝藥后恢復正常。1例出現輕微低雌激素癥狀。其肝功能損害、低雌激素癥狀發生率均較孕三烯酮組低，但差異無統計學意義。

總之，米非司酮是現階段研究的熱點，其作用機理在不斷探索中，在治療子宮內膜異位癥方面有廣闊的前景，其長期應用的安全性也越來越受到重視。間歇小劑量治療方案或許是一種有效的解決辦法，在不影響治療效果的前提下，可有效減少長期用藥導致的不良反應。

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（收稿日期：2014-01-24）