西格列汀與二甲雙胍聯合用藥的臨床療效

季曉珍　官常榮　陳日秋　葉斌

[關鍵詞] 西格列汀；二甲雙胍；動態血糖監測；B型腦鈉肽

中圖分類號：R5871 文獻標識碼：B 文章編號：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 臨床研究報導糖化血紅蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并癥發生率減低[1]，但是病史較長的糖尿病患者則無類似結果[2]。因此，糖尿病早期給予治療能夠減少心血管事件的風險。近期臨床研究表明低血糖及餐后高血糖也與心血管疾病的發展有關[3]，而動態血糖監測（CGMS）以及自行規律監測血糖能夠記錄血糖水平的變化[4]，了解低血糖及餐后高血糖發生情況。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑是口服抗血糖藥物，能夠增強腸促胰素的作用，增加胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引發低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS評價西格列汀與二甲雙胍聯用及二甲雙胍加量治療情況下血糖水平，并分析血糖波動與心血管事件發生風險的關系。

1 資料與方法

11 一般資料：選取2012年1月至2012年12月我院門診診治的符合2型糖尿病診斷標準的患者52例。排除標準：（1）1型糖尿病；（2）近半年內因糖尿病引起的酮癥、昏迷、意識下降；（3）嚴重感染，圍手術期，嚴重創傷；（4）有剖腹手術史及腸梗阻病史；（5）與消化、吸收功能紊亂相關的慢性腸道疾病；（6）嚴重的疝氣，結腸狹窄及潰瘍；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度腎功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）嚴重肝功能不全；（10）胰島素治療；（11）用其他降糖藥治療；（12）與本研究相關的藥物有過敏史。

12 方法：患者隨機分為西格列汀與二甲雙胍聯合組（聯合組），二甲雙胍加量組（加量組）。聯合組：患者服用二甲雙胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量組：患者服用二甲雙胍片1000mg/次，每日二次。連續3個月治療后，患者住院4天，連續72小時CGMS系統檢測血糖。

CGMS監測指標：（1）平均24小時血糖水平；（2）平均血糖波動幅度日內血糖極差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h內血糖≥100mmol/L的曲線下面積（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲線下面積（LAUC）；（7）糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素、C肽、B型腦鈉肽（BNP）。

13 統計學處理：統計分析使用SPSS 190版軟件，計量資料用（x -±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料比較用χ2檢驗，P<005為差異有統計學意義。

2 結果

21 兩組患者基線資料比較：兩組患者年齡、性別、病程、體質指數及HbA1c比較差異無統計學意義（P>005），見表1。

22 兩組患者用CGMS系統檢測指標比較：聯合組患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、日內血糖極差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲線下面積（AUC）、HbA1c檢值顯著低于二甲雙胍加量組，差異均有統計學意義（P<005）；兩組中餐后血糖值、低血糖曲線下面積（AOC）比較差異無統計學意義（P>005），見表2。

23 兩組患者血糖、胰島素、C肽及BNP測值比較：聯用組較加量組血糖控制更好，B型腦鈉肽測值（BNP）更低，差異均有統計學意義（P<005）。兩組間胰島素及C肽比較差異無統計學意義（P>005），見表3。

3 討論

西格列汀是DPP_4抑制劑，通過抑制GLP_1降解，增加腸道活性GLP_1，雙向調控，增加胰島β細胞合成與釋放胰島素，增加β細胞數量，減少α細胞釋放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波動。本文結果顯示，西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲雙胍加量組，且西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組可顯著降低高血糖曲線下面積及HbA1c，提示兩者聯用可減少心血管事件的風險。

國外學者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制劑能夠降低BNP水平，對心臟的保護及安全性方面是有益的。本文結果顯示西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組BNP較二甲雙胍加量組低，差異有統計學意義，與Johansen OE研究結果一致。

文獻報道，西格列汀可顯著增加空腹血漿胰島素及C_肽、餐后胰島素C_肽曲線下面積（AUC）以及餐后胰島素AUC對血糖AUC比值，與安慰劑組相比，西格列汀組使胰島B細胞功能及胰島素敏感性顯著改善。本文中兩組間胰島素及C肽水平無明顯差異，考慮可能受研究例數較少，研究時間較短等因素影響。為此，還需要進一步研究來驗證這些藥物的長期療效和安全性。

參考文獻

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint

[關鍵詞] 西格列汀；二甲雙胍；動態血糖監測；B型腦鈉肽

中圖分類號：R5871 文獻標識碼：B 文章編號：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 臨床研究報導糖化血紅蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并癥發生率減低[1]，但是病史較長的糖尿病患者則無類似結果[2]。因此，糖尿病早期給予治療能夠減少心血管事件的風險。近期臨床研究表明低血糖及餐后高血糖也與心血管疾病的發展有關[3]，而動態血糖監測（CGMS）以及自行規律監測血糖能夠記錄血糖水平的變化[4]，了解低血糖及餐后高血糖發生情況。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑是口服抗血糖藥物，能夠增強腸促胰素的作用，增加胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引發低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS評價西格列汀與二甲雙胍聯用及二甲雙胍加量治療情況下血糖水平，并分析血糖波動與心血管事件發生風險的關系。

1 資料與方法

11 一般資料：選取2012年1月至2012年12月我院門診診治的符合2型糖尿病診斷標準的患者52例。排除標準：（1）1型糖尿病；（2）近半年內因糖尿病引起的酮癥、昏迷、意識下降；（3）嚴重感染，圍手術期，嚴重創傷；（4）有剖腹手術史及腸梗阻病史；（5）與消化、吸收功能紊亂相關的慢性腸道疾病；（6）嚴重的疝氣，結腸狹窄及潰瘍；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度腎功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）嚴重肝功能不全；（10）胰島素治療；（11）用其他降糖藥治療；（12）與本研究相關的藥物有過敏史。

12 方法：患者隨機分為西格列汀與二甲雙胍聯合組（聯合組），二甲雙胍加量組（加量組）。聯合組：患者服用二甲雙胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量組：患者服用二甲雙胍片1000mg/次，每日二次。連續3個月治療后，患者住院4天，連續72小時CGMS系統檢測血糖。

CGMS監測指標：（1）平均24小時血糖水平；（2）平均血糖波動幅度日內血糖極差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h內血糖≥100mmol/L的曲線下面積（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲線下面積（LAUC）；（7）糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素、C肽、B型腦鈉肽（BNP）。

13 統計學處理：統計分析使用SPSS 190版軟件，計量資料用（x -±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料比較用χ2檢驗，P<005為差異有統計學意義。

2 結果

21 兩組患者基線資料比較：兩組患者年齡、性別、病程、體質指數及HbA1c比較差異無統計學意義（P>005），見表1。

22 兩組患者用CGMS系統檢測指標比較：聯合組患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、日內血糖極差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲線下面積（AUC）、HbA1c檢值顯著低于二甲雙胍加量組，差異均有統計學意義（P<005）；兩組中餐后血糖值、低血糖曲線下面積（AOC）比較差異無統計學意義（P>005），見表2。

23 兩組患者血糖、胰島素、C肽及BNP測值比較：聯用組較加量組血糖控制更好，B型腦鈉肽測值（BNP）更低，差異均有統計學意義（P<005）。兩組間胰島素及C肽比較差異無統計學意義（P>005），見表3。

3 討論

西格列汀是DPP_4抑制劑，通過抑制GLP_1降解，增加腸道活性GLP_1，雙向調控，增加胰島β細胞合成與釋放胰島素，增加β細胞數量，減少α細胞釋放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波動。本文結果顯示，西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲雙胍加量組，且西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組可顯著降低高血糖曲線下面積及HbA1c，提示兩者聯用可減少心血管事件的風險。

國外學者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制劑能夠降低BNP水平，對心臟的保護及安全性方面是有益的。本文結果顯示西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組BNP較二甲雙胍加量組低，差異有統計學意義，與Johansen OE研究結果一致。

文獻報道，西格列汀可顯著增加空腹血漿胰島素及C_肽、餐后胰島素C_肽曲線下面積（AUC）以及餐后胰島素AUC對血糖AUC比值，與安慰劑組相比，西格列汀組使胰島B細胞功能及胰島素敏感性顯著改善。本文中兩組間胰島素及C肽水平無明顯差異，考慮可能受研究例數較少，研究時間較短等因素影響。為此，還需要進一步研究來驗證這些藥物的長期療效和安全性。

參考文獻

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint

[關鍵詞] 西格列汀；二甲雙胍；動態血糖監測；B型腦鈉肽

中圖分類號：R5871 文獻標識碼：B 文章編號：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 臨床研究報導糖化血紅蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并癥發生率減低[1]，但是病史較長的糖尿病患者則無類似結果[2]。因此，糖尿病早期給予治療能夠減少心血管事件的風險。近期臨床研究表明低血糖及餐后高血糖也與心血管疾病的發展有關[3]，而動態血糖監測（CGMS）以及自行規律監測血糖能夠記錄血糖水平的變化[4]，了解低血糖及餐后高血糖發生情況。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑是口服抗血糖藥物，能夠增強腸促胰素的作用，增加胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引發低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS評價西格列汀與二甲雙胍聯用及二甲雙胍加量治療情況下血糖水平，并分析血糖波動與心血管事件發生風險的關系。

1 資料與方法

11 一般資料：選取2012年1月至2012年12月我院門診診治的符合2型糖尿病診斷標準的患者52例。排除標準：（1）1型糖尿病；（2）近半年內因糖尿病引起的酮癥、昏迷、意識下降；（3）嚴重感染，圍手術期，嚴重創傷；（4）有剖腹手術史及腸梗阻病史；（5）與消化、吸收功能紊亂相關的慢性腸道疾病；（6）嚴重的疝氣，結腸狹窄及潰瘍；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度腎功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）嚴重肝功能不全；（10）胰島素治療；（11）用其他降糖藥治療；（12）與本研究相關的藥物有過敏史。

12 方法：患者隨機分為西格列汀與二甲雙胍聯合組（聯合組），二甲雙胍加量組（加量組）。聯合組：患者服用二甲雙胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量組：患者服用二甲雙胍片1000mg/次，每日二次。連續3個月治療后，患者住院4天，連續72小時CGMS系統檢測血糖。

CGMS監測指標：（1）平均24小時血糖水平；（2）平均血糖波動幅度日內血糖極差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h內血糖≥100mmol/L的曲線下面積（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲線下面積（LAUC）；（7）糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素、C肽、B型腦鈉肽（BNP）。

13 統計學處理：統計分析使用SPSS 190版軟件，計量資料用（x -±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料比較用χ2檢驗，P<005為差異有統計學意義。

2 結果

21 兩組患者基線資料比較：兩組患者年齡、性別、病程、體質指數及HbA1c比較差異無統計學意義（P>005），見表1。

22 兩組患者用CGMS系統檢測指標比較：聯合組患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、日內血糖極差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲線下面積（AUC）、HbA1c檢值顯著低于二甲雙胍加量組，差異均有統計學意義（P<005）；兩組中餐后血糖值、低血糖曲線下面積（AOC）比較差異無統計學意義（P>005），見表2。

23 兩組患者血糖、胰島素、C肽及BNP測值比較：聯用組較加量組血糖控制更好，B型腦鈉肽測值（BNP）更低，差異均有統計學意義（P<005）。兩組間胰島素及C肽比較差異無統計學意義（P>005），見表3。

3 討論

西格列汀是DPP_4抑制劑，通過抑制GLP_1降解，增加腸道活性GLP_1，雙向調控，增加胰島β細胞合成與釋放胰島素，增加β細胞數量，減少α細胞釋放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波動。本文結果顯示，西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲雙胍加量組，且西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組可顯著降低高血糖曲線下面積及HbA1c，提示兩者聯用可減少心血管事件的風險。

國外學者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制劑能夠降低BNP水平，對心臟的保護及安全性方面是有益的。本文結果顯示西格列汀和二甲雙胍聯合用藥組BNP較二甲雙胍加量組低，差異有統計學意義，與Johansen OE研究結果一致。

文獻報道，西格列汀可顯著增加空腹血漿胰島素及C_肽、餐后胰島素C_肽曲線下面積（AUC）以及餐后胰島素AUC對血糖AUC比值，與安慰劑組相比，西格列汀組使胰島B細胞功能及胰島素敏感性顯著改善。本文中兩組間胰島素及C肽水平無明顯差異，考慮可能受研究例數較少，研究時間較短等因素影響。為此，還需要進一步研究來驗證這些藥物的長期療效和安全性。

參考文獻

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint