恩替卡韋（Entecavir）的一種新的制備路線

錢志英　楊光新

摘 要：恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。我們這個路線避開了專利，形成具有自己獨立知識產(chǎn)權(quán)的東西和更為可行的工業(yè)制備方法。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

關(guān)鍵詞：恩替卡韋 制備 抗病毒

中圖分類號：R987 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）08（c）-0100-02

在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，如拉米夫定和阿德福韋酯都有一定耐藥性。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，效果較好。

恩替卡韋具有較多的手性中心合成的難度較大，并且國外有著專利的保護，所以我們成立科研小組，著重的空破專利封鎖，開辟了一條全新的制備路線。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

1 合成路線

制備恩替卡韋的路線有Scheme1，此路線采用先上保護基然后環(huán)合成雙鍵、下一步再用三氟化硼水解得目標化合物。

本工藝采用Ⅰ在乙酸和三氟化硼-乙酸中水解得到化合物Ⅱ，Ⅱ再經(jīng)過轉(zhuǎn)化得到目標化合物Ⅲ。路線如Scheme2所示。

Ⅲ的合成分為二步，即（1）（Ⅰ）用乙酸-三氟化硼水解為Ⅱ。（2）第二步Ⅱ可在具有保護基團的物質(zhì)原甲酸三乙酯保護，乙酰化即生成Ⅲ，即恩替卡韋。

2 實驗部分

2.1 Ⅱ的制備

在一茄形瓶中氮氣保護下加入25 ml醋酸、三氟化硼-醋酸溶液20 ml、原料Ⅰ50 g，加熱70 ℃反應(yīng)4 h。冷卻至30 ℃以下加入120 ml甲醇。用10 N氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH約為9，加入9.6 g無水碳酸氫鉀及22 g（30%）過氧化氫溶液。加熱70 ℃回流反應(yīng)10 h。冰水浴冷卻，分批加入亞硫酸氫鈉固體至淀粉碘化鉀試紙不顯藍色。減壓濃縮除去大部分甲醇，反應(yīng)液冷卻至-5 ℃，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH約為7，抽濾得粗品38 g。將粗品用C18硅膠柱層析純化，濃縮得白色固體，抽濾、真空干燥得30 g純品。

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.64（s，1H），7.97（m，1H），4.01（m，1H），3.90（s， 1H），346（m，2H），3.27（m，1H），2.42～2.50（3H），2.18（m，1H）

2.2 Ⅲ的合成

在一反應(yīng)瓶中，氮氣保護下加入240 ml二氯甲烷和49.6 g原料Ⅰ，攪拌半h。再加入1.2 g對甲苯磺酸吡啶嗡鹽，冰水混和物冷卻，滴加85 ml原甲酸三乙酯，滴完10 ℃-30 ℃反應(yīng)1 h，反應(yīng)完將其倒入600 ml5%Na2CO3水溶液中，水相棄去，有機層濃縮至干。將油狀物加入180 ml醋酐，升溫120 ℃保溫10 h。時間到后加入450 ml甲醇，繼續(xù)在回流40 min。加入分析純的鹽酸調(diào)節(jié)PH至1以下，1000 ml正己烷/乙酸乙酯（9/1）的混合溶劑萃取。水相加熱到55 ℃，再加入10 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=12，升溫至75 ℃反應(yīng)4h，冷卻到15 ℃以下，濃鹽酸調(diào)pH為中性。過濾，得粗品21.9 g。用C18硅膠柱層析純化，再用去離子水結(jié)晶得16.7 g產(chǎn)品。

C12H15N5O3

ES- （m/z，%） 276（M-1，100）

m.p.240 ℃242℃

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.65（s，1H），5.34（m，1H），5.11（s，1H），4.57（s，1H），4.22（s，1H），3.55（m，2H），2.50（m，1H），2.22（m，1H），2.06（m，1H）

13CNMR（75 Hz，d6-DMSO）δ：157.02，153.61，151.59，151.41，116.44，109.41，70.67，63.15，55.32，54.24

3 結(jié)果與討論

原料Ⅰ為可以在市場上采購到，制備恩替卡韋專利路線為Scheme 1，即先保護然后環(huán)合成雙鍵、再水解得產(chǎn)物。這一路線收率不高為34.1%，純度也不好為98.5%，且由于聚合等產(chǎn)和雜質(zhì)，較難除去，所以不好操作。

我們成立科研小組，突破專利封鎖，開辟了一條全新的制備路線。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

參考文獻

[1] Robert Zaler，Pennington； Hydroxymethyl[P].US：5，206，244，1993-4-27.

[2] Yadagiri R.Pendri，South Glastonbury； Process for preparing the antiviral agent [1S-（1alpha，3alpha，4beta ）]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one[P].US：7，034，152，2006-4-25.endprint

摘 要：恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。我們這個路線避開了專利，形成具有自己獨立知識產(chǎn)權(quán)的東西和更為可行的工業(yè)制備方法。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

關(guān)鍵詞：恩替卡韋 制備 抗病毒

中圖分類號：R987 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）08（c）-0100-02

在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，如拉米夫定和阿德福韋酯都有一定耐藥性。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，效果較好。

恩替卡韋具有較多的手性中心合成的難度較大，并且國外有著專利的保護，所以我們成立科研小組，著重的空破專利封鎖，開辟了一條全新的制備路線。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

1 合成路線

制備恩替卡韋的路線有Scheme1，此路線采用先上保護基然后環(huán)合成雙鍵、下一步再用三氟化硼水解得目標化合物。

本工藝采用Ⅰ在乙酸和三氟化硼-乙酸中水解得到化合物Ⅱ，Ⅱ再經(jīng)過轉(zhuǎn)化得到目標化合物Ⅲ。路線如Scheme2所示。

Ⅲ的合成分為二步，即（1）（Ⅰ）用乙酸-三氟化硼水解為Ⅱ。（2）第二步Ⅱ可在具有保護基團的物質(zhì)原甲酸三乙酯保護，乙酰化即生成Ⅲ，即恩替卡韋。

2 實驗部分

2.1 Ⅱ的制備

在一茄形瓶中氮氣保護下加入25 ml醋酸、三氟化硼-醋酸溶液20 ml、原料Ⅰ50 g，加熱70 ℃反應(yīng)4 h。冷卻至30 ℃以下加入120 ml甲醇。用10 N氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH約為9，加入9.6 g無水碳酸氫鉀及22 g（30%）過氧化氫溶液。加熱70 ℃回流反應(yīng)10 h。冰水浴冷卻，分批加入亞硫酸氫鈉固體至淀粉碘化鉀試紙不顯藍色。減壓濃縮除去大部分甲醇，反應(yīng)液冷卻至-5 ℃，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH約為7，抽濾得粗品38 g。將粗品用C18硅膠柱層析純化，濃縮得白色固體，抽濾、真空干燥得30 g純品。

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.64（s，1H），7.97（m，1H），4.01（m，1H），3.90（s， 1H），346（m，2H），3.27（m，1H），2.42～2.50（3H），2.18（m，1H）

2.2 Ⅲ的合成

在一反應(yīng)瓶中，氮氣保護下加入240 ml二氯甲烷和49.6 g原料Ⅰ，攪拌半h。再加入1.2 g對甲苯磺酸吡啶嗡鹽，冰水混和物冷卻，滴加85 ml原甲酸三乙酯，滴完10 ℃-30 ℃反應(yīng)1 h，反應(yīng)完將其倒入600 ml5%Na2CO3水溶液中，水相棄去，有機層濃縮至干。將油狀物加入180 ml醋酐，升溫120 ℃保溫10 h。時間到后加入450 ml甲醇，繼續(xù)在回流40 min。加入分析純的鹽酸調(diào)節(jié)PH至1以下，1000 ml正己烷/乙酸乙酯（9/1）的混合溶劑萃取。水相加熱到55 ℃，再加入10 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=12，升溫至75 ℃反應(yīng)4h，冷卻到15 ℃以下，濃鹽酸調(diào)pH為中性。過濾，得粗品21.9 g。用C18硅膠柱層析純化，再用去離子水結(jié)晶得16.7 g產(chǎn)品。

C12H15N5O3

ES- （m/z，%） 276（M-1，100）

m.p.240 ℃242℃

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.65（s，1H），5.34（m，1H），5.11（s，1H），4.57（s，1H），4.22（s，1H），3.55（m，2H），2.50（m，1H），2.22（m，1H），2.06（m，1H）

13CNMR（75 Hz，d6-DMSO）δ：157.02，153.61，151.59，151.41，116.44，109.41，70.67，63.15，55.32，54.24

3 結(jié)果與討論

原料Ⅰ為可以在市場上采購到，制備恩替卡韋專利路線為Scheme 1，即先保護然后環(huán)合成雙鍵、再水解得產(chǎn)物。這一路線收率不高為34.1%，純度也不好為98.5%，且由于聚合等產(chǎn)和雜質(zhì)，較難除去，所以不好操作。

我們成立科研小組，突破專利封鎖，開辟了一條全新的制備路線。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

參考文獻

[1] Robert Zaler，Pennington； Hydroxymethyl[P].US：5，206，244，1993-4-27.

[2] Yadagiri R.Pendri，South Glastonbury； Process for preparing the antiviral agent [1S-（1alpha，3alpha，4beta ）]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one[P].US：7，034，152，2006-4-25.endprint

摘 要：恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。我們這個路線避開了專利，形成具有自己獨立知識產(chǎn)權(quán)的東西和更為可行的工業(yè)制備方法。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

關(guān)鍵詞：恩替卡韋 制備 抗病毒

中圖分類號：R987 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）08（c）-0100-02

在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，如拉米夫定和阿德福韋酯都有一定耐藥性。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，效果較好。

恩替卡韋具有較多的手性中心合成的難度較大，并且國外有著專利的保護，所以我們成立科研小組，著重的空破專利封鎖，開辟了一條全新的制備路線。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

1 合成路線

制備恩替卡韋的路線有Scheme1，此路線采用先上保護基然后環(huán)合成雙鍵、下一步再用三氟化硼水解得目標化合物。

本工藝采用Ⅰ在乙酸和三氟化硼-乙酸中水解得到化合物Ⅱ，Ⅱ再經(jīng)過轉(zhuǎn)化得到目標化合物Ⅲ。路線如Scheme2所示。

Ⅲ的合成分為二步，即（1）（Ⅰ）用乙酸-三氟化硼水解為Ⅱ。（2）第二步Ⅱ可在具有保護基團的物質(zhì)原甲酸三乙酯保護，乙酰化即生成Ⅲ，即恩替卡韋。

2 實驗部分

2.1 Ⅱ的制備

在一茄形瓶中氮氣保護下加入25 ml醋酸、三氟化硼-醋酸溶液20 ml、原料Ⅰ50 g，加熱70 ℃反應(yīng)4 h。冷卻至30 ℃以下加入120 ml甲醇。用10 N氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH約為9，加入9.6 g無水碳酸氫鉀及22 g（30%）過氧化氫溶液。加熱70 ℃回流反應(yīng)10 h。冰水浴冷卻，分批加入亞硫酸氫鈉固體至淀粉碘化鉀試紙不顯藍色。減壓濃縮除去大部分甲醇，反應(yīng)液冷卻至-5 ℃，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH約為7，抽濾得粗品38 g。將粗品用C18硅膠柱層析純化，濃縮得白色固體，抽濾、真空干燥得30 g純品。

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.64（s，1H），7.97（m，1H），4.01（m，1H），3.90（s， 1H），346（m，2H），3.27（m，1H），2.42～2.50（3H），2.18（m，1H）

2.2 Ⅲ的合成

在一反應(yīng)瓶中，氮氣保護下加入240 ml二氯甲烷和49.6 g原料Ⅰ，攪拌半h。再加入1.2 g對甲苯磺酸吡啶嗡鹽，冰水混和物冷卻，滴加85 ml原甲酸三乙酯，滴完10 ℃-30 ℃反應(yīng)1 h，反應(yīng)完將其倒入600 ml5%Na2CO3水溶液中，水相棄去，有機層濃縮至干。將油狀物加入180 ml醋酐，升溫120 ℃保溫10 h。時間到后加入450 ml甲醇，繼續(xù)在回流40 min。加入分析純的鹽酸調(diào)節(jié)PH至1以下，1000 ml正己烷/乙酸乙酯（9/1）的混合溶劑萃取。水相加熱到55 ℃，再加入10 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=12，升溫至75 ℃反應(yīng)4h，冷卻到15 ℃以下，濃鹽酸調(diào)pH為中性。過濾，得粗品21.9 g。用C18硅膠柱層析純化，再用去離子水結(jié)晶得16.7 g產(chǎn)品。

C12H15N5O3

ES- （m/z，%） 276（M-1，100）

m.p.240 ℃242℃

1H NMR（300 Hz，d6-DMSO）δ：7.65（s，1H），5.34（m，1H），5.11（s，1H），4.57（s，1H），4.22（s，1H），3.55（m，2H），2.50（m，1H），2.22（m，1H），2.06（m，1H）

13CNMR（75 Hz，d6-DMSO）δ：157.02，153.61，151.59，151.41，116.44，109.41，70.67，63.15，55.32，54.24

3 結(jié)果與討論

原料Ⅰ為可以在市場上采購到，制備恩替卡韋專利路線為Scheme 1，即先保護然后環(huán)合成雙鍵、再水解得產(chǎn)物。這一路線收率不高為34.1%，純度也不好為98.5%，且由于聚合等產(chǎn)和雜質(zhì)，較難除去，所以不好操作。

我們成立科研小組，突破專利封鎖，開辟了一條全新的制備路線。沒有用到危險的物料和步驟，操作簡單。

參考文獻

[1] Robert Zaler，Pennington； Hydroxymethyl[P].US：5，206，244，1993-4-27.

[2] Yadagiri R.Pendri，South Glastonbury； Process for preparing the antiviral agent [1S-（1alpha，3alpha，4beta ）]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one[P].US：7，034，152，2006-4-25.endprint