宮頸原位腺癌的研究進展

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宮頸原位腺癌的研究進展

王鴻宇綜述，陳奎生審校

(鄭州大學第一附屬醫院病理科，河南 鄭州 450052)

[關鍵詞]宮頸原位腺癌；病理診斷；治療

過去的50 a中，隨著宮頸脫落細胞學篩查的普及，宮頸鱗癌及其癌前病變的發病率逐年降低。而相對的，宮頸腺癌(adenocarcinoma of the uterine cervix，AUC)的相對及絕對發病率在過去的30 a里都在逐年上升[1]，在宮頸癌中所占的比例也顯著增大，據統計，該比例已由5%上升至25%[2]。這一現象引起了眾多學者的關注，并對此進行了研究。1953年Friedell等[3]首次描述了宮頸原位腺癌(adenocarcinoma insitu of the uterine cervix，AIS)。1986年Gloor等[4]提出宮頸上皮內腺瘤(cervicalintraepithelialglandular neoplasla，CIGN)的概念，并將其分為Ⅰ~Ⅲ級，以便與CIN相對應。而在英國則將其稱為宮頸腺上皮內腫瘤(endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，CGIN)，并將其分為低級別腺上皮內病變(low-grade endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，LG-CGIN)和高級別腺上皮內病變(high-grade endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，HG-CGIN)[5]。但由于LG-CGIN的組織學重復性差，無明確的診斷定義，與炎癥導致的非典型增生難以鑒別，且臨床也不做進一步處理，因此第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類中已將其刪除，而僅保留AIS，即HG-CGIN的同義詞，為惟一明確定義的宮頸腺性腫瘤的前驅病變[6]。又有研究顯示，宮頸腺癌5 a總生存率為75.5%，FIGO 分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的患者5 a生存率分別為93.4%、66.7%、30.0%[7]，而AIS的患者早期治療后5 a生存率幾乎可達100%[8]。由此可見，如能早期正確診斷宮頸腺癌前驅病變并早期治療，可明顯提高患者的生存時間和生活質量。因此，對AIS的正確病理診斷就顯得尤為重要。在本文中我們將從組織病理學、鑒別診斷及免疫組化、臨床特征、治療等方面對AIS進行介紹。

1組織病理學特征

1.1大體特點AIS常發生于宮頸鱗柱交接部，宮頸肉眼觀并無明顯變化，或僅有淺表糜爛。

1.2鏡下特點2003年WHO將AIS定義為正常位置腺體部分或全部被細胞學惡性的細胞取代，如為部分取代，則兩者界限清楚。說明AIS病變的腺體需在正常位置，即在宮頸管內膜5 mm以內，但偶爾也可在更深的位置；病變腺體形態應相對正常，基底膜完整，腺體可出現折疊、外凸、乳頭狀結構，但無實性區或復雜乳頭結構；受累的腺上皮細胞重度異型，由單層柱狀上皮變為假復層柱狀上皮，細胞核增大變長、染色加深、染色質粗糙、核仁明顯、核分裂相多見，在假復層上皮內擁擠排列[9]。第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類中將AIS定義為一種腺上皮呈惡性表現的上皮內病變，如不治療則有明顯發展為浸潤性癌的風險，其診斷需有重度細胞異型及數量較多的核分裂相、凋亡，兩者缺一不可[10]。

第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類中將AIS分為：1)宮頸內膜型(普通型)；2)腸型；3)子宮內膜樣型；4)輸卵管型；5)復層產生黏液的上皮內病變；6)腺鱗型。其中宮頸內膜型是最常見的亞型，其組織學形態與正常宮頸腺體相似，細胞內或腺腔中可見黏液聚集，而子宮內膜樣型的形態則類似增生期子宮內膜，胞質中不含黏液。腸型AIS內可見杯狀細胞、嗜銀細胞和潘氏細胞，有研究[11]提示，因為宮頸中含有杯狀細胞的良性病變罕見，所以如在宮頸內發現杯狀細胞就應考慮到腺癌或期前驅病變的存在。輸卵管型AIS含有由纖毛細胞、非纖毛細胞和插入細胞共同組成腺體，有研究[12]認為其形成與輸卵管化生有關。腺鱗型AIS被認為是腺鱗癌的癌前病變，有的腺鱗型AIS細胞內含有空泡[13]。復層產生黏液的上皮內病變(Stratified mucin-producing intraeipithelial lesion，SMLIE)是第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類中新加入的一種AIS亞型，目前認為可能是儲備細胞高度異型增生的表現，SMLIE病變呈圓形、小葉形，無腺腔結構，細胞復層排列，在中層、表層的細胞中可以見到黏液；細胞呈現重度異型性，核分裂相、凋亡多見。SMLIE常常出現在高級別鱗狀上皮內病變和AIS病變中，有時也出現在浸潤性鱗癌和浸潤性腺癌周圍，因此在發現SMLIE時，應仔細尋找周邊是否存在其他伴隨病變，以免漏診。另外，SMLIE的臨床處理應與AIS相同[14-16]。

2鑒別診斷

在診斷AIS時需根據其組織學特征排除其他類似的病變，但當AIS鏡下特征不典型，與其他病變鑒別困難時，為避免形態學上的主觀性，可行免疫組化檢測協助診斷。

2.1免疫組化在AIS診斷中的作用如發生良性反應性病變時，宮頸腺上皮細胞核也會增大、有多形性，出現核仁，但相較于AIS，核分裂相和細胞凋亡不常見。如組織學上仍難以判斷時，可以通過ki-67、P16、CEA等免疫標志物來進行鑒別。Ki-67是細胞核增殖基因，是一種可較為全面反映細胞增殖活性的免疫標志物。當ki-67表達增高時提示細胞分裂活躍，ki-67值>30%時通常提示了AIS的存在[5]，而良性病變中的ki-67陽性率多<10%[10]。P16是一種細胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)抑制物，可通過抑制CDK4/CDK6的活性從而抑制RB蛋白的磷酸化，進而抑制轉錄因子E2F活性，使細胞停滯于G0期。P16的高表達與AIS的發生以及高危型人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染密切相關。高危型HPV產生的E7蛋白可與pRB結合，使其失活，釋放E2F，從而使細胞不斷增殖，并向癌變方向發展，同時由于pRB的失活使P16反饋性表達升高，于是在AIS病變中我們可以觀察到P16呈現細胞核、細胞漿一致的強陽性表達，而在良性病變中P16則為局灶胞漿斑片狀強弱不等的表達[10,17]。癌胚抗原(carcino-embryonic antigen CEA)是一種廣譜腫瘤標志物，可以對腺上皮來源的腫瘤進行鑒別，雖然在診斷AIS上特異性和靈敏性均不高，但與其他免疫標志物聯合使用仍對鑒別宮頸腺體病變的良惡性有一定的價值。CEA在良性病變中陰性，而在AIS中多為(++)～(+++)的陽性表達[5,10,17]。

由于子宮內膜腺癌容易直接蔓延至宮頸管部位，且其形態學上與AIS有一定相似性，所以當我們僅憑形態學難以區分病變的起源時，還可以通過免疫組化來協助診斷，以避免形態學上的主觀性。有研究[18]發現，如vimentin、雌激素受體、孕激素受體陽性，則支持子宮內膜來源，而P16、ProExC、HPV ISH陽性支持子宮頸來源。用以上6種免疫標志物來判斷病變為子宮內膜或宮頸管來源時，診斷的總準確性可達91%～94%。但該研究也表明以上6種免疫標志物僅適用于區分普通型子宮內膜和宮頸腺癌，而不能用于判斷特殊亞型腺癌的來源。

子宮內膜異位癥可發生在人體的多種組織或器官，當發生在宮頸時需與AIS相鑒別。子宮內膜異位的病灶中雖可見一定量的核分裂相，但細胞無異型性，且腺體形態規則、分布均勻，周圍圍有子宮內膜間質，可以此與AIS相鑒別[10]。另外輸卵管-子宮內膜化生也可發生于宮頸管，由于其細胞核和細胞漿比較高、細胞內無黏液分泌而似AIS，但其中可見輸卵管上皮所有的纖毛細胞、非纖毛細胞、插入細胞，細胞無異型及核分裂相。有研究[19-20]顯示，bcl-2可用于鑒別以上兩者和AIS，bcl-2在宮頸輸卵管-子宮內膜化生和子宮內膜異位癥中呈漿陽性，在正常的輸卵管上皮和子宮內膜中強陽性表達，而在大多數AIS中則為陰性表達。

2.2AIS與宮頸浸潤性腺癌的鑒別除此之外，AIS還須與宮頸浸潤性腺癌相鑒別。浸潤性癌的典型鏡下特征為：1)間質內出現有明確惡性細胞特點的單個細胞或由其組成的不完整腺體；2)惡性腺體周圍出現間質促纖維反應。但很多腺癌并沒有以上2條特異表現，除以上特征之外，另有3條特異性稍差的表現可以協助我們診斷：1)結構復雜、分支或融合生長、迷宮樣生長的小腺體；2)在單一腺體的輪廓內，缺乏間質的惡性腺上皮細胞呈篩狀生長；3)位于正常腺體的深部。相較于浸潤性癌，在AIS中只能見到局部的篩狀和乳頭狀結構，且無實性區和復雜乳頭結構，間質無促纖維反應[19]。當從組織學形態上無法鑒別AIS與浸潤性腺癌時，可以通過Ⅳ型膠原染色確定基底膜的存在來判斷有無早期間質浸潤。

3臨床特征

據統計，宮頸腺癌發病率遠低于鱗癌，約占宮頸癌的10%~20%，而AIS的更為少見，僅占宮頸腺癌的1/12[13]。現在我們普遍認為HPV感染是宮頸鱗狀上皮內病變的主要病因，有研究顯示HPV16、18型病毒感染也與宮頸腺上皮病變關系密切，40%~50%的宮頸腺癌及原位腺癌伴HPV18型感染，10%~20%伴HPV16型感染；而與宮頸鱗癌關系最為密切的是HPV16型感染，約占50%，隨后才是HPV18型；在宮頸鱗腺癌中HPV16型、HPV18型感染率各占20%[1,13]。由于HPV16型、HPV18型都為高危型HPV病毒，其DNA整合入宿主染色體的速度快，整合率高，因此AIS的發病年齡較輕，約在30～39歲之間[1]。由于HPV感染也可導致宮頸鱗狀上皮病變，約56%~71%的AIS同時合并有高級別鱗狀上皮內病變存在[10,13]。

AIS患者就診時多無明顯臨床癥狀，或僅有少出患者存在陰道異常流血、排液。行婦科檢查時其宮頸形態多無異常，或僅有少數存在淺表糜爛。與宮頸鱗癌不同的是，陰道鏡下AIS宮頸并沒有特征性的表面結構或血管形態改變，因此，僅憑陰道鏡檢查無法幫助AIS的診斷，只有在與宮頸內膜刮取術或宮頸活檢配合使用時方可對診斷有所幫助。另外，宮頸脫落細胞學檢查假陰性率高，陽性率低，容易漏診、誤診，因此僅適用于初篩。

4治療

關于AIS的治療，目前普遍認為應先行診斷性錐切，如為浸潤癌，則按浸潤性宮頸腺癌處理，如為單純AIS，其治療方法仍存在一定爭議，有部分研究[22]認為發現AIS后如不考慮生育問題，行子宮全切術是較為穩妥的做法。有研究[13]對宮頸錐切和子宮全切治療AIS的效果進行了薈萃分析，其結果也支持了上述觀點。而對于有生育要求的女性可以采用宮頸錐切術進行治療，但由于AIS的分布有跳躍性和多灶累及的特點，且AIS平均深度5 mm，沿宮頸管分布的線性長度約0.5~25 mm，平均12 mm，從宮頸外口量起最長可達30 mm，因此僅行錐切治療易遺漏宮頸上部及深部的病變。如行與宮頸管長軸平行且長度至少為25 mm的圓柱形宮頸切除手術則可切除95%病例的全部病灶[13]。

但也有研究[23]通過回顧1966年至2013年的文獻，發現其中35篇研究顯示，經過錐切治療后標本邊緣未見癌殘留的病例中有16.5%的患者在隨后的再次錐切或子宮切除中發現了殘留病變，其中0.6%為浸潤性癌殘留；而37篇研究顯示，在錐切邊緣不凈的病例中，隨后發現殘留病變的概率則可增加到 49.3%，發現浸潤性癌殘留的概率到達5.9%。同時，在經錐切保守治療的病例中，如錐切標本邊緣陰性，則復發率為3%，如邊緣可見病變殘留，則復發的概率可達17%。鑒于錐切邊緣陰性的病例復發率(3%)和殘留惡性病變(<1%)的概率很低，所以該研究認為，無論有無生育要求，在錐切標本邊緣陰性時，只行宮頸錐切手術的保守治療都是合理可行的。

另外，Azodi等[24]還注意到錐切手術方法不同對標本邊緣是否殘留病變也有顯著影響。宮頸環形電切術和激光錐切術切除宮頸標本邊緣陽性率分別為75%和57%，顯著高于冷刀錐切術的24%。因此，宮頸環形電切術后的復發率相較于其他方法也較高。

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收稿日期：(2015-01-13)

[中圖分類號]R737.33

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)06-0549-04

通信作者：陳奎生(1964-)，男，博士，教授，主要從事腫瘤病理相關研究。E-mail：chenksh2002@163.com

作者簡介：王鴻宇(1990-)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤病理相關研究。E-mail：why020030111@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.031