抑郁癥患者神經形態變化機制及可塑性假說的研究進展

童　萍(綜述)，石元洪(審校)

(江蘇省蘇北人民醫院臨床心理科，江蘇 揚州 225001)

抑郁癥患者神經形態變化機制及可塑性假說的研究進展

童萍(綜述)，石元洪※(審校)

(江蘇省蘇北人民醫院臨床心理科，江蘇 揚州 225001)

摘要：單胺類神經遞質及其轉運體水平異常無法全面解釋抑郁癥的發病機制，抗抑郁藥治療的療效特點說明，單胺類神經遞質及其轉運體異常僅為抑郁癥病理機制的某個方面，可能存在其他影響抑郁癥發病的機制。近年來，為更全面了解抑郁癥的發病機制并更好地治療抑郁癥，抑郁癥患者的神經形態學變化及神經可塑性研究引起了學者們的廣泛關注。

關鍵詞：抑郁癥；神經形態變化；可塑性假說

抑郁癥發病率較高，臨床癥狀多以情緒低落、興趣減退、反應遲鈍、意志行為減退等精神障礙性表現為主。重癥抑郁患者常伴隨自殺傾向，嚴重影響人類生命健康與生活質量。傳統學說認為抑郁癥發生機制的研究重點應集中在單胺類神經遞質及其轉運體水平的異常，但臨床治療效果卻表明，將治療重心聚集在單胺類神經遞質及其轉運體的水平上時起效慢，治療效果差。這可能是因為單胺類神經遞質及其轉運體水平的異常僅為抑郁發病機制的一方面，它不能全面解釋抑郁癥患者的病理生理機制[1]。近年來，隨著臨床針對抑郁癥病理生理機制的進一步探討，一些新的機制引起眾多學者的廣泛關注?，F就抑郁癥患者神經形態變化的病理生理機制及其可塑性假說的研究進展綜述如下。

1抑郁癥患者神經形態變化的病理生理機制

相關研究指出，抑郁癥患者的海馬神經出現體積縮小、形態改變等現象[2-3]，眾多學者也已從重癥抑郁死亡患者尸體解剖與結構影像結果得出結論，神經形態變化與抑郁的主要臨床體征密切相關[4-5]。海馬是大腦邊緣系統的重點組成成分，是掌控人類情感、記憶力、學習與免疫等能力的重要調節性中樞。有研究指出，海馬神經區域體積的縮小會引起人類認知功能發生障礙，出現記憶力衰退、負罪感重、消極情緒多、自殺傾向明顯等癥狀[6]。也有研究證實，抑郁癥患者焦慮、急躁等負面情緒的產生與其神經元體積的改變相關，食欲缺乏、睡眠質量差等體征也被證實與神經形態改變而引起的神經功能異常有關[7]。目前，有關抑郁癥患者神經形態變化的病理性和生理性機制研究較少，以下綜述了與其病理生理機制相關的幾個方面。

1.1神經營養因子的產生減少神經營養因子被認為是在神經發育及其可塑性中發揮關鍵作用的重要因素，它在神經形態的病理生理機制研究中備受關注。有研究通過動物實驗和尸體解剖數據結果指出，各類應激導致海馬神經通路改變的原因就是神經營養因子水平的下降[8]。

1.1.1腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的產生減少BDNF是神經營養因子家族的重要成員之一，它不僅參與神經的分化與成長過程，還影響成熟大腦內神經的壽命與生理活性。有研究發現，建立慢性應激抑郁模型的大鼠經檢測后均出現海馬神經形態的變化，其改變主要以核固縮與染色變深為主[9]。這是因為當人體受到外界持續地急慢性應激刺激時，海馬神經核、錐體細胞層、齒狀回與新皮層內的BDNF水平降低，引起海馬神經元生成與分枝減少，最終導致海馬神經元形態結構改變[10]。

1.1.2膠質細胞性神經營養因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)的表達與釋放減少與BDNF一樣，GDNF也是神經營養因子家族的重要成員之一，它對神經的存活具有關鍵性的保護作用。但有研究表明，神經形態的變化并不全都是因為應激條件下神經營養因子水平下降而導致[11]。有學者研究指出，在雄性慢性應激抑郁模型小鼠體內神經營養因子水平改變不是影響到神經形態改變的原因[12]，這是因為神經營養因子水平的變化對神經元形態的影響具有區域特異性，其對神經病理生理性的作用是需要通過基因與環境等因素來共同調控的。

1.2糖皮質激素受體調節作用下降抑郁癥患者特別是癥狀較重的抑郁癥患者體內糖皮質激素受體數量較正常人少，受體功能也較正常人低。各種持續應激均可能產生大量的糖皮質類固醇[13]，而這種糖皮質激素受體調節作用的減弱導致抑郁癥患者對糖皮質類固醇的敏感性下降，因此導致海馬神經形態受損加重，神經元萎縮，大腦結構改變，產生抑郁癥狀。

1.3谷氨酸受體調節作用下降谷氨酸是大腦內重要的興奮傳導遞質，海馬神經內大部分神經元都隸屬于谷氨酸能神經元，它主要通過各種促代謝或促離子型受體發揮保護神經、促進神經再生、延緩神經衰退的生理功能。有研究指出，當機體遭受外界應激刺激時，體內會蓄積大量的糖皮質激素[14]。這些過量的糖皮質激素可導致谷氨酸釋放增多，同時突觸間隙對其的再攝取減少，最終造成細胞外液內谷氨酸扎堆聚集，神經細胞膜上的受體被激活。激活后的谷氨酸受體能促使神經細胞膜上的Ca2+通道開放，大量Ca2+流向細胞內，繼而引發突觸興奮性增加，神經元形態變化、衰退死亡。

近年來，有關抑郁癥患者神經形態改變的病理生理作用機制已得到了進一步深入的研究。這些機制研究不僅對臨床正確理解抑郁癥發病機制與深入認識抗抑郁藥的藥理機制提供了極大的幫助，還能對臨床抗抑郁藥物的選擇提供指導，為新型抗抑郁藥物的研發提供方向。

2神經可塑性假說的研究進展

近年來，由于加強神經可塑性的抑郁治療方案在臨床上取得了良好效果，神經可塑性受到極廣泛的關注。神經可塑性是目前治療抑郁的重要靶點之一，其與抑郁發生機制緊密相關。發育成熟的大腦的神經可塑性也較大，只有在大腦內的不同區域產生持續性地神經發生、突觸聯系重建、樹突形成與分支等，才能保證其正常運轉。神經可塑性的加強之所以能成為最有價值的抗抑郁治療方案，是因為神經可塑性恰好同時考慮了神經化學與神經營養兩個方面，維持并增強了突觸聯系，保證了神經化學信號恰當的回復到神經回路內，有效地發揮了情緒調控與抗抑郁的作用[15]。神經可塑性假說是針對抑郁癥患者海馬神經形態改變而做出的解釋，其理論假說的基礎是認為抑郁癥患者的發病機制與各種外界應激相關。該理論能對目前尚存爭議的問題做出合理說明，已有眾多研究對此假說提供了文獻支持。近年來神經可塑性假說的研究主要集中在以下方面。

2.1海馬神經元體積萎縮長期多次發生的應激可能會導致海馬神經元萎縮、神經細胞死亡閾值下降。有學者研究證實，嚴重地慢性應激刺激能損傷海馬細胞群中海馬結構CA區的錐體神經元細胞，繼而引發該區海馬神經元體積變化、形態萎縮[16]。還有學者對抑郁癥患者進行磁共振成像檢查，結果表明其雙側海馬神經元均發生萎縮、體積變小的現象，且其海馬神經萎縮的程度與應激刺激的時程存在顯著正相關[17]。結果進一步說明，嚴重的、持續性的長期應激能引起海馬神經元的萎縮與體積變化。

2.2海馬神經再生受損人類大腦神經的再生能力在其生命過程中一直持續，海馬齒狀回神經元的再生更是影響人類認知功能的重要因素[18]。目前有研究顯示，應激能造成抑郁癥患者神經元樹突在長短與數量上的改變，降低新生神經元的成熟速度，引起海馬神經再生能力受損。短時程的應激刺激會導致海馬神經再生下降，然而這種下降是可逆性的，當應激結束后海馬神經的再生是能回復到原有水平的。但是，在長時間的、持續性的、慢性不可預見應激刺激下，海馬神經再生的損傷通常是不可逆的，這種不可逆性神經再生受損就導致了抑郁癥發病[19]。有學者通過對比抗抑郁治療前后慢性應激抑郁動物模型的臨床癥狀，推測出通過提升海馬新生神經元的存活、樹突的長度和數量能促進海馬神經的再生，發揮有效的抑郁癥治療效果[20]。也有研究證實，在電擊、束縛及慢性溫和等應激條件下，慢性應激抑郁動物模型的海馬神經再生能力會降低，抗抑郁治療可緩解因應激而引發的神經再生損害[21]。還有研究通過離體細胞研究結果指出，N-甲基-D-天冬氨酸能引起神經元再生損害，通過其受體拮抗劑的應用可發揮良好的抗抑郁療效[22]。以上均證明了應激能誘導海馬神經再生受損，產生抑郁癥狀，而以增加海馬神經元再生能力的抗抑郁治療能促使新生神經分化，增加神經網絡系統功能的多元性，發揮良好的治療效果。

3小結

神經可塑性的增加提高了生物體對外界應激的敏感性，促進了機體由抑郁向健康狀態的轉變，改善了抑郁癥發病與治愈的可能性。但是，目前針對神經可塑性與抑郁癥的關聯，存在部分學者提出不同看法，該假說的可靠性仍尚需大量臨床實踐與流行病學研究去證實。

目前，抑郁癥是由遺傳和環境因素相互作用的結果已經達成共識，盡管人們在基因、分子以及神經影像學等方面的研究均有不斷的突破，然而抑郁癥的客觀診斷及治療結局的評判仍然依靠癥狀學的特征表現，缺乏特異性的生物學的客觀指標，因此在尋求抑郁癥的特異性指標方面需要進一步的深入的研究。

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Review of Morphological Changes of Nervous and Plasticity Hypothesis in Patients with Depression

TONGPing,SHIYuan-hong.

(DepartmentofClinicalPsychology，SubeiPeople′sHospital,Yangzhou225001,China)

Abstract：Abnormal levels of monoamine neurotransmitters and their transporter cannot fully explain the pathogenesis of depression.The therapeutic characteristics of antidepressants indicate that abnormal monoamine neurotransmitters and the transporters are only one aspect of pathological mechanism of depression,and there may be other mechanisms affecting depression. In recent years, the study of neural morphological changes and neuronal plasticity of patients with depression has caused wide attention of the scholars in the effort of finding a more complete understanding of the pathogenesis and better treatment of depression.

Key words：Depression； Morphological changes； Plasticity hypothesis

收稿日期：2014-07-01修回日期：2014-11-12編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.027

中圖分類號：R749.41

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1802-03