系統性紅斑狼瘡患者發生骨質疏松的危險因素及其防治對策

余家靜(綜述)，李志軍(審校)

(蚌埠醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 蚌埠 233000)

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系統性紅斑狼瘡患者發生骨質疏松的危險因素及其防治對策

余家靜△(綜述)，李志軍※(審校)

(蚌埠醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：隨著診斷技術及治療水平的提高，系統性紅斑狼瘡(SLE)患者的存活率逐漸上升，生活質量也得到極大的改善。骨質疏松癥作為SLE常見的并發癥之一，不僅影響SLE患者的日常生活，甚至繼發嚴重骨折,而危及患者的生命。糖皮質激素的應用是SLE并發骨質疏松的最常見原因，充分認識SLE患者發生骨質疏松的危險因素，為治療藥物的選擇提供理論基礎，對于提高患者的生存率及生活質量具有重要作用。該文就SLE患者發生骨質疏松的主要危險因素和防治對策予以綜述。

關鍵詞：系統性紅斑狼瘡；骨質疏松；危險因素；防治對策

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)多發于女性，可累及多個器官、多個系統，是自身免疫介導的疾病。骨質疏松的特征是骨量減少和骨微結構受損，從而引起骨的脆性升高，容易發生骨折。在過去的幾十年里，隨著我國風濕免疫科在各大醫院的開展及診療手段的不斷改善，SLE患者的5年存活率在90%以上[1]，而SLE相關的并發癥(如骨質疏松)也越來越受到人們的關注。最近國內外文獻報道，25%～46%的SLE患者發生骨量減少，4%～23%的患者發生骨質疏松，且其發病率因種族、年齡、性別、疾病嚴重性、治療方法的不同而有所差異[1-3]。在普通人群中，激素水平變化、是否停經及年齡是骨丟失的主要原因。而對于SLE患者，有多方面的原因可導致骨量丟失，除了糖皮質激素(glucocorticoids,GCs)的大量應用，還包括炎癥、缺乏維生素D、腎臟病變及相關藥物使用等[4]。現就SLE患者發生骨質疏松的主要危險因素和防治對策予以綜述。

1SLE相關骨質疏松的影響因素

1.1GCs與SLE患者發生骨質疏松的相關性迄今為止，GCs仍然是治療SLE及其并發癥的主要藥物。研究表明，SLE患者骨量減少與GCs使用的劑量及療程均相關，但短療程、大劑量沖擊療法與骨質疏松的相關性存在爭議，而大劑量、中療程治療SLE與骨質疏松相關性骨折的形成有顯著相關性[5]。Suzuki和Sato[6]發現，SLE患者骨量減少除了與激素的劑量與療程有關外，與激素累積用量之間也有很大的相關性。激素累積用量(相當于潑尼松10 mg/d服用10年)可使骨質疏松相關性骨折的風險增加(調整后危險比在1.7～2.5)[7]。而長期應用GCs可使SLE患者發生骨折的概率增加5%～21.4%[8]。同樣，大劑量激素的應用可使缺血性股骨頭壞死發生的風險增加20%；GCs通過抑制成骨細胞的作用使骨形成減少、骨量丟失，導致骨質疏松而增加骨折風險，其應用開始即產生骨量丟失，在6個月時達到高峰，治療停止，骨丟失也隨即減少[7]。GCs主要通過對腎上腺功能、礦物質代謝、骨細胞功能、骨骼生長因子和對肌肉的影響而誘發骨質疏松。但也有文獻報道骨密度降低與激素無關[9]，甚至呈負相關[10]。這可能與患者個體情況、潑尼松精確量及樣本大小有關。

1.2炎癥與SLE患者發生骨質疏松的相關性SLE的基本病變是血管炎。Bhattoa等[11]發現，SLE患者腫瘤壞死因子α、白細胞介素(interleukin,IL)1、IL-2等明顯升高。腫瘤壞死因子α、IL-1、轉化生長因子可使破骨細胞的存活時間延長并活化破骨細胞，而使破骨細胞骨吸收增加[12]。Borba等[13]對SLE組(36例)及正常對照組(26例)研究發現，維生素D水平與炎性細胞有顯著相關性，SLE患者血清維生素D水平較正常人低。這些研究顯示，SLE患者的炎癥與骨量丟失相關。

1.3維生素D與SLE患者發生骨質疏松的相關性維生素D是一種維持鈣磷平衡，調節免疫的重要開環甾體類激素。血清維生素D水平的變化與炎癥性疾病(如SLE)相關，它通過影響細胞特異性調節基因而參與炎癥過程的調節[14]。Hamza等[15]研究發現，SLE患者血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]水平明顯降低。同樣，Toloza等[16]研究發現，SLE患者血清25(OH)D3有66.7%不足,有17.9%缺乏，然而25(OH)D3水平、疾病活動性、骨密度之間未發現有相關性。也有研究發現，25(OH)D3水平與抗雙鏈DNA抗體存在負相關[17]。因此，維生素D水平與SLE活動性的相關性還有待進一步研究。

1.4腎臟損害與SLE患者發生骨質疏松的相關性SLE腎病，腎小球濾過率下降時，血磷水平升高，抑制近曲小管產生1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25-(OH)2D3]，刺激甲狀旁腺激素升高；而甲狀旁腺激素使破骨細胞過度活躍，引起骨鹽融化，骨質重吸收增加，易發生骨質疏松。另外，酸中毒、鐵劑積聚和生長因子的缺乏也是腎病患者發生骨質疏松的重要因素。

1.5相關藥物的使用與SLE患者發生骨質疏松的相關性導致藥源性骨質疏松的常見藥物包括抗風濕藥、口服抗凝劑、鈣調磷酸酶抑制劑、強效利尿劑、質子泵抑制劑、噻唑烷二酮類降糖藥、芳香酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和抗癲癇藥等。致病機制為藥物通過促進骨吸收、抑制骨形成、抑制骨礦化而影響正常骨代謝。

2SLE相關骨質疏松的防治對策

近年來，隨著風濕性疾病診治水平的不斷提高，患者預后得到明顯的改善。用藥或疾病本身導致的嚴重影響患者生活質量的繼發性骨質疏松，逐漸受到人們重視。隨著對GCs誘導骨質疏松的不斷了解，人們認識到GCs沒有安全劑量，而骨密度也不再是評價骨折風險的唯一指標。因此，美國風濕病協會于2010年對骨質疏松的防治指導原則進行了進一步的修改，具體方案為：①對于任何性別和年齡的患者，無論GCs應用劑量和時間，均應補充足量的鈣劑和維生素D；②對于絕經后女性和50歲以上男性，應根據骨折風險預測簡易工具(fracture risk assessment tool，FRAX)評分及GCs的使用劑量和時間考慮是否使用雙膦酸鹽；③對于絕經前女性和50歲以下男性，應根據有無脆性骨折史、GCs的使用劑量和時間考慮是否應用雙膦酸鹽[18]。骨質疏松的治療強調綜合治療、早期治療和個體化治療，對SLE發生骨質疏松者更要如此。骨質疏松的治療包括一般治療和特殊治療。一般治療包括調整飲食、糾正不良生活習慣、補充鈣劑和維生素D、加強運動、避免使用致骨質疏松的藥物等；特殊治療包括雙膦酸鹽的應用、甲狀旁腺激素制劑、選擇性雌激素受體調節劑、降鈣素、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)和小劑量氟化鈉等的應用。

2.1鈣和維生素DGCs可抑制胃腸道對鈣的吸收和促進尿鈣的排出而導致SLE骨質疏松。研究表明，SLE患者體內維生素D水平下降[16-17]。所以對于SLE骨質疏松來說，補充鈣和維生素D可有效對抗SLE骨質疏松的發展。

2.2雙膦酸鹽長期使用GCs導致SLE發生骨質疏松的機制包括抑制成骨細胞和活化破骨細胞。雙膦酸鹽通過影響破骨細胞的骨吸收周期及促使破骨細胞凋亡來減少骨質吸收；通過激活成骨細胞來增加骨骼質量[19]。

2.3降鈣素降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的多肽類激素，血鈣水平的高低調控著降鈣素的分泌。降鈣素可通過抑制破骨細胞的合成和活性、縮短破骨細胞的生命周期及與破骨細胞表面的受體結合使其移出被重吸收附骨表面來減少骨質吸收，被廣泛用于治療以骨丟失為特征的疾病，但降鈣素易受人體內多種酶代謝的影響，其在治療方面作用短暫，故有待于進一步改進[20]。

2.4甲狀旁腺激素制劑甲狀旁腺激素制劑的長期慢性作用可導致骨丟失，然而，短期、間隔用藥能刺激成骨細胞促進骨形成。第一個甲狀旁腺激素類促骨形成劑是特立帕肽，已被美國食品藥品管理局批準用于治療骨質疏松癥[21]。研究顯示，經過特立帕肽18～24個月的治療，患者髖部和脊柱的骨密度得到明顯改善[22]。

2.5選擇性雌激素受體調節劑選擇性雌激素受體調節劑能夠選擇性在骨骼發揮類雌激素作用，而對子宮及乳腺無不良反應，因此能較安全地用于治療骨質疏松。拉索昔芬已被美國食品藥品管理局批準用于治療骨質疏松癥，其能有效降低椎體及非椎體的骨折發生率[23]。但雌激素可引起自身抗體的產生，從而導致狼瘡活動，因此，雌激素在SLE發生骨質疏松患者的應用受到限制[24]。

2.6IGF-1IGF-1促進骨形成的機制包括：刺激軟骨細胞及成骨細胞的增殖和分化；增加I型膠原的合成及抑制膠原的降解；增加骨鈣素的產生及堿性磷酸酶的活性；促進腎臟1,25(OH)2D3及無機鹽的合成等。研究顯示，在成骨細胞、破骨細胞一起培養時，IGF-1可促進成骨細胞增殖、減少其凋亡；可促進成骨細胞分化，加速骨礦化和骨形成[25]。

3小結

SLE患者發生骨質疏松的危險因素是多方面的，其中，GCs的應用占有重要地位。GCs是治療SLE的主要手段，即使生理劑量的GCs也可導致骨量丟失，因此，建議在不降低臨床療效的情況下，合理地使用較低劑量的潑尼松，可明顯減少激素相關的骨質損害。骨質疏松的防治，對于患者及臨床醫師都具有挑戰性。特別是SLE相關骨質疏松，盡管給予GCs治療，骨質疏松也不能得到很好的控制。正確認識SLE發生骨質疏松的危險因素，及時安全有效的治療需要患者及臨床醫師的共同努力。

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Risk Factors and Prevention Measures for Osteoporosis in Patients with Systemic Lupus ErythematosusYUJia-jing,LIZhi-jun.(DepartmentofRheumatology,BengbuMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital,Bengbu233000,China)

Abstract:With the improvement of diagnostic techniques and therapeutic levels,the survival of patients with systemic lupus erythematosus(SLE) has increased gradually and the quality of life has been greatly improved.Osteoporosis is one of the complications of SLE,affecting the quality of life for patients with SLE and even endangers the life of patients in case of severe fracture.Glucocorticoids usage is the most common cause of osteoporosis in SLE patients.To improve the survival rate and the life of patients with SLE,it is important to study the risk factors of SLE with osteoporosis and provide a theoretical basis for the choice of medication.Here is to make a review of the various risk factors,preventative and therapeutic strategies for osteoporosis of SLE patients.

Key words:Systemic lupus erythematosus; Osteoporosis; Risk factors; Preventive and therapeutic measures

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-24編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.018

中圖分類號：R593.24

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2541-03