肥胖結合炎癥反應預測心腦血管疾病的研究進展

劉　星，吳紅梅，杜煥民，張　卿(綜述)，牛凱軍,※(審校)

(1.天津醫科大學營養流行病學研究所 公共衛生學院，天津 300070； 2.天津醫科大學總醫院健康管理中心，天津 300070)

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肥胖結合炎癥反應預測心腦血管疾病的研究進展

劉星1△，吳紅梅1，杜煥民1，張卿2(綜述)，牛凱軍1,2※(審校)

(1.天津醫科大學營養流行病學研究所 公共衛生學院，天津 300070； 2.天津醫科大學總醫院健康管理中心，天津 300070)

摘要：肥胖的流行在世界范圍內已經成為一個重要的全球性公共健康問題。一些研究發現很多肥胖的個體處于健康狀態，并沒有出現相關疾病。肥胖，特別是內臟肥胖，可產生體內慢性低度炎癥反應狀態，炎癥反應狀態伴隨著體內多種炎性因子水平的變化,從而直接作用于相應的靶部位最終引起心腦血管疾病。因此，結合肥胖和炎癥反應的指標共同對心腦血管疾病進行預測會更加精確。但是，這個觀點尚存在爭議。該文通過闡述單獨用肥胖預測心血管疾病的局限性，以及結合炎癥反應和肥胖指標預測的優勢來證明肥胖結合炎癥反應指標是預測心腦血管疾病強有力的指標。

關鍵詞：心腦血管疾病；肥胖；炎癥反應

肥胖可以促進心腦血管疾病的進展，增加心腦血管疾病的發生率和病死率[1]。人們期待通過肥胖的相關指標來篩查以及預防心腦血管疾病[1]。但Karelis等[2]的研究表明，在一般人群中大約有20%的人雖然肥胖但是代謝健康，18%的人雖然體質量正常卻有不同程度的代謝異常。國家膽固醇教育規劃成人治療小組Ⅲ指出促炎癥反應狀態是代謝綜合征的一個重要特點，越來越多的證據表明，炎癥反應作為一個潛在的機制與脂肪組織異常蓄積以及心腦血管疾病都有密切的聯系[3]。一些研究表明，在代謝健康的肥胖個體中炎癥反應狀態處于正常水平[4]。只有結合肥胖和炎癥反應指標才能更為準確地篩查出心腦血管疾病的高危患者。現就肥胖預測心腦血管疾病的研究進展予以綜述。

1肥胖指標預測心血管疾病的不足

有很多研究已經證明代謝健康肥胖個體的存在[5]。肥胖個體為什么能逃脫疾病的危險？首先要清楚肥胖引起代謝紊亂的原因：主要是由于不健康的脂肪組織引起的[6]。不健康的脂肪組織有以下三方面的特點。①中心性肥胖。對于肥胖者來說，肥胖身材分為梨型肥胖和蘋果型肥胖。而蘋果型肥胖即是中心性肥胖。中心性肥胖患者最顯著的特點就是腹部脂肪儲存過多。1984年就有學者提出，腹部脂肪的多少與代謝綜合征密切相關[7]。之后又有學者研究發現，腹部脂肪的異常蓄積會降低體內胰島素增敏脂肪因子和脂聯素的水平[8]。而內臟白脂肪的蓄積是葡萄糖不耐受的獨立危險因素，與體質指數和皮下脂肪的儲存量沒有關系[9]。相對于皮下脂肪，內臟脂肪的儲存位置十分有限，脂質只能分布到肝、心臟、骨骼肌等非常不利的位置，稱為異位脂肪沉積，從而促進新陳代謝的紊亂。②脂肪細胞應激和纖維化。所有個體無論肥胖或者瘦弱，從出生開始就已經決定了其體內的脂肪細胞數量，所以脂肪細胞只能增大，不能增生[10]。脂肪細胞被細胞外基質獨立的支撐包裹，特別是膠原蛋白。重塑的細胞外基質和膠原蛋白在特定的周期中分解沉積對于脂肪細胞和脂肪組織的增大是必不可少的[11]。然而，在肥胖狀態下，膠原蛋白等細胞外基質成分(即纖維化)過多，沉積失調，最終制約了脂肪細胞膨脹，從而促進脂肪細胞應激，炎癥反應或者壓力激酶活化最終導致全身代謝功能障礙[12-14]。③慢性炎癥反應。肥胖患者體內多伴有慢性低度炎癥反應狀態。一方面腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α水平也隨之升高引起胰島素抵抗[15]；另一方面C反應蛋白可以直接作用于動脈斑塊引起心腦血管疾病[16]，導致代謝相關疾病。同時有研究發現，中心性肥胖之所以更容易引起代謝紊亂，是因為炎癥反應在里面也起著不可缺失的重要作用[17]。上文中闡述了脂肪細胞應激和纖維化與炎癥反應密切相關。總之，炎癥反應貫穿于整個肥胖引起代謝紊亂的過程中，促進不健康脂肪組織的形成和發展。

考慮到有很多肥胖的個體并沒有出現代謝紊亂等一系列的代謝綜合征和心腦血管疾病等，研究者們提出了“代謝健康型肥胖”定義。比較常用的代謝健康型肥胖的定義為：代謝綜合征的指標<3個，并且體質指數≥30 kg/m2[18-19]。這些代謝健康型的肥胖個體更趨于健康，患心腦血管疾病的風險也更低[19-20]。

肥胖會增加心腦血管疾病的患病風險，特別是越胖的人會有更高的罹患心腦血管疾病的風險[21]。但是，不能確定肥胖和心腦血管疾病之間確定的效應關系。從而不能肯定個體肥胖到多大程度會患心腦血管疾病。另外，肥胖多長時間會罹患心腦血管疾病也尚無定論。所以，它不是一個好的直觀的預測指標。

2肥胖結合炎癥反應預測的優勢

近十余年來，隨著人們對于脂肪組織認識的加深，人們了解到脂肪細胞的功能不僅僅是儲存三酰甘油，很多研究表明脂肪細胞同時扮演著內分泌器官的功能。1993年Hotamisligil等[22]首次提出脂肪細胞能夠分泌促炎性因子TNF-α引起胰島素抵抗，加速脂肪組織的擴張。在肥胖狀態下，脂肪細胞特別是內臟脂肪細胞可以產生多種炎性因子，如白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)和TNF-α以及趨化因子[如單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)]，而脂聯素(抗炎癥反應因子)的分泌降低，從而引起全身性炎癥反應水平增加[23]。這些細胞因子和趨化因子又能促進胰島素抵抗，2型糖尿病以及其他代謝相關的疾病[24]。脂肪細胞特別是內臟脂肪細胞在體內的逐漸累積促進許多炎性因子(如TNF-α、IL-6 等)以及細胞趨化因子(MCP-1等)的分泌增加。反過來，MCP-1通過CC類趨化因子受體2，誘導血液中的單核細胞進入脂肪組織[25]，此外肥大化脂肪細胞分泌大量飽和脂肪酸能刺激吞噬細胞表面Toll樣受體4，從而促進吞噬細胞的活性化，而活性化的吞噬細胞可以分泌TNF-α，TNF-α反過來刺激脂肪細胞表面的TNF受體，激活K基因結合核因子κB和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，核因子κB信號通路可以脂肪細胞分泌大量的炎性分子，而絲裂原活化蛋白激酶信號通路可以促進飽和脂肪酸的大量分泌[26]。這樣在肥大化脂肪組織內部形成脂肪細胞與免疫細胞的交互作用狀態(局部慢性炎癥反應的惡性循環狀態)，促進炎癥反應的不斷增幅和長期化。另外一方面，牙周炎、吸煙、慢性腸炎、感染也都能引起機體炎癥反應狀態。最新研究成果證實，牙周炎[27]、吸煙[28]等看似對身體健康無大礙的慢性炎癥反應，會誘發心血管疾病，是引起腦卒中以及心肌梗死的高危因素。其主要機制就是機體處于持續炎癥反應狀態時，聚集到動脈內膜的單核細胞分化形成巨噬細胞，吞噬氧化型脂蛋白形成載脂泡沫細胞；這時C反應蛋白作為一個重要的物質與中性粒細胞一起浸潤斑塊并且釋放活性氧，進一步氧化脂蛋白，最終促進動脈粥樣化生長[29]。另一方面，免疫系統自身也會出現調控失常，一旦機體的免疫活動出現抑制異常或者亢進狀態(Foxp3+CD4+調節性T細胞的功能異常以及吞噬細胞M1/M2的比例異常)，機體自身的免疫平衡被打破，形成持續存在的慢性炎癥反應狀態[30-33]。

由于人們逐漸意識到炎癥反應在心腦血管疾病的發病過程中所起到的作用，研究者也嘗試用炎性因子，特別是C反應蛋白，來作為心腦血管疾病的篩查工具。研究表明，體內高敏C反應蛋白越高，無論肥胖與否，都有更高的心腦血管疾病事件的發生率[16]。

最新研究提示，在不肥胖的人群中如果炎癥反應水平高，仍然會有更大的患心腦血管疾病的風險[16，34]，更加說明了炎癥反應的重要性。該領域屬于探索階段，需要進一步的研究，闡明炎癥反應作用的分子機制，并制訂相應的慢性炎癥反應指標的標準用來預測心腦血管疾病事件。同時也需要不斷努力，針對炎癥反應，尋求預防心腦血管疾病的新思路。還會后續開發降低慢性炎癥反應的物質。

3結論

肥胖之所以引起代謝紊亂，是由多個原因作用的結果。僅僅憑借肥胖就去判斷個體將會增加心腦血管疾病的風險是不妥不恰當的。而炎癥反應狀態不僅在肥胖誘發心腦血管疾病的過程中起關鍵的作用，同時炎癥反應伴隨著自身增幅狀態的存在以及其他促炎狀態的存在，會顯著作用于脂肪組織和心腦血管系統。因此，炎癥反應作為與所有原因都密切相關的一種作用，同時考慮肥胖以及炎癥反應指標才能更加精確地預測心腦血管疾病的發生。

另外，雖然肥胖的個體比不肥胖個體有更高的病死率[35]。但依然不能確定肥胖與心腦血管疾病之間必然的關系。人們日益發現慢性炎癥反應在心腦血管疾病事件中所起到的作用[36-37]。體內存在慢性炎癥反應狀態時，相關的炎性因子一方面可以直接作用于動脈斑塊引起心腦血管疾病，另一方面在肥胖引起心腦血管疾病的過程中也起到了核心的作用。炎癥反應作為預測心腦血管疾病的指標，將給該研究領域提供一個嶄新的方向。天津醫科大學營養流行病學研究所正在建立10萬人的大型隊列研究去探討慢性炎癥反應與健康關聯[38-39]，期待能明確炎性指標的正常水平，并且為預防心腦血管疾病開發出新型抗慢性炎癥反應策略。

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Review of the Predictive Value of Combined Obesity and Inflammation on Cardiovascular DiseasesLIUXing1,WUHong-mei1,DUHuan-min1,ZHANGQing2,NIUKai-jun1,2(1．NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China； 2．HealthManagementCenter,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300070,China)

Abstract：The prevalence of obesity has become a worldwide public health problem.In recent years,some studies have suggested that many obese individuals are in a healthy state without any related diseases.Individuals with obesity,visceral obesity in particular,have a low-grade but chronic inflammatory state.An unfavorable inflammatory state accompanied by changes of inflammatory cytokines in the body acting directly on the target organ can result in cardiovascular disease.So，taking the combination of obesity and the inflammation index together into consideration will be a more accurate approach to cardiovascular disease prevention.This view is still in dispute,therefore here elaborates on both the limitations of using obesity alone,and the advantages of combining inflammation markers to predict cardiovascular disease,seeking to prove that combining the obesity index with inflammation markers is a strong predictor of cardiovascular disease.

Key words:Cardiovascular diseases; Obesity; Inflammation

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-30編輯:薛惠文

基金項目：天津市科技支撐計劃重點項目(11ZCGYSY05700; 12ZCZDSY20400，13ZCZDSY20200)；天津醫科大學科學基金 (2010KY28)；天津市濱海新區大港區域農業(社會發展)科技項目(2013-02-04，2013-02-06)；中國營養學會營養科研基金——帝斯曼專項科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.005

文獻標識碼：中圖類分號：R151A

文章編號：1006-2084(2015)13-2316-03