酮癥傾向糖尿病病因及分型研究

趙宇潔(綜述)，鄧志明(審校)

(1.中南大學湘雅醫院內分泌科，長沙 410000； 2.常德市第一人民醫院內分泌科，湖南 常德 415000)

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糖尿病

酮癥傾向糖尿病病因及分型研究

趙宇潔1△(綜述)，鄧志明2※(審校)

(1.中南大學湘雅醫院內分泌科，長沙 410000； 2.常德市第一人民醫院內分泌科，湖南 常德 415000)

摘要：酮癥傾向糖尿病(KPD)是一類以糖尿病酮癥酸中毒或自發性酮癥起病的糖尿病總稱，既包括經典1A型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病、特發性糖尿病，也包括以酮癥酸中毒或糖尿病酮癥起病的2型糖尿病。多種證據表明KPD是一類異質性疾病，KPD患者在遺傳、發病機制、臨床表現及β細胞功能儲備上均存在差異。KPD合理分型，對研究其病因、發病機制，及血糖接近正常的緩解期治療方案具有重要意義。

關鍵詞：酮癥傾向糖尿病；病因；診斷；分型

酮癥傾向糖尿病(ketosis-prone diabetes,KPD)以糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)或自發性酮癥起病，而不一定具有1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)典型癥狀。與T1DM相比，KPD患者胰島β細胞功能可在外源性胰島素治療數月后部分恢復，單一依靠口服降糖藥物即可長期維持血糖穩定。目前對KPD發病機制、分類歸屬、胰島功能特征性改變原因的研究尚存在爭議，近年來研究表明，遺傳、自身免疫、糖毒性和性激素均可能在一定程度上參與KPD的發生、發展。現就KPD的病因及分型研究予以綜述。

1KPD研究歷史

20世紀60年代以來，陸續發現部分非裔患者臨床表現介于T1DM和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)之間，表現出短暫的胰島素依賴性。1987年Winter等[1]描述一類表現“非典型”的非裔美國兒童，以DKA起病、胰島細胞抗體缺如、病程初期呈胰島素依賴，但該依賴性可隨病程進展而緩解。1994年Banerji等[2]將臨床表現為T2DM卻以DKA為始發癥狀者稱為Flatbush糖尿病。Umpierrez等[3]指出，與典型糖尿病相比，這類患者胰島β細胞儲備功能更佳，這一介于T1DM和T2DM之間的“不典型”糖尿病逐漸引起重視。2002年Sobngwi等[4]首次提出“酮癥傾向糖尿病”一詞。

目前KPD的發病率及患病率尚未明確。以往認為這一類型糖尿病僅見于非裔，但越來越多證據表明包括亞裔在內的多種族均可出現這種介于T1DM和T2DM之間的不典型癥狀。

2KPD的分類

目前存在4種KPD分類方案：①美國糖尿病協會(American Diabetes Association,ADA)分類方案[5]；②改良ADA方案；③基于體質指數(body mass index,BMI)分類方案；④ Aβ分類方案。ADA分類主要基于胰島細胞自身免疫標志物存在與否，而未考慮胰島細胞儲備功能，因此Maldonado等[6]提出基于自身免疫(A)和胰島β細胞功能(β)的Aβ分類法。經比較，Aβ分類法在預測DKA發生后12個月胰島β細胞功能的精確性上明顯高于其余三者(99.4%靈敏度，95.9%特異度)[7]。

2.1不同亞型特征

2.1.11A型KPD(1A型糖尿病)A+β-(有自身抗體，無β細胞功能)胰島細胞破壞，胰島素絕對缺乏，循環血可檢測到胰島細胞自身抗體，依賴外源性胰島素終生治療。

2.1.21B型KPD(1B型糖尿病)A-β-(無自身抗體，無β細胞功能)胰島細胞自身抗體陰性、β細胞功能缺失、完全胰島素依賴性和明顯T2DM家族史。有學者認為,盡管這一類型患者多有明確T2DM家族史和嚴重非自身免疫介導β細胞功能障礙，但A-β-KPD更像由多基因共同作用引起的糖尿病綜合征[8]。

2.1.32A型KPD(成人隱匿性自身免疫糖尿病)A+β+(有自身抗體，有β細胞功能殘留)胰島細胞自身抗體陽性，有部分胰島β細胞功能保留，病程后期，部分患者胰島功能逐漸喪失，最終仍需外源性胰島素治療[9]。

2.1.42B型KPD(Flatbush糖尿病)A-β+(無自身抗體，有β細胞功能殘留)除始發酮癥外，表現類似T2DM，大多數患者可停止外源性胰島素、應用口服降糖藥長期維持血糖穩定。一般認為，該類患者可能存在遺傳性胰島β細胞分泌缺陷，使患者不能耐受血糖升高時的葡萄糖毒性和脂毒性，導致β細胞分泌功能急劇下降而發生DKA。

2.2現有分型法的不足Aβ分型法從自身抗體和β細胞功能兩個角度對KPD進行分類，在判斷胰島β細胞儲備功能、緩解期治療方法選擇上具有重要意義。研究顯示，A+β-，A-β-，A+β+， A-β+各組無胰島素應用得以預防DKA發生的比例分別為0%，0%，45%和51%[6]。但同一亞型(A-β+ KPD)不同個體在遺傳和β細胞儲備功能上仍存在明顯差異[10]。因此，探索一種更加合理的分型方法，對研究KPD的發病機制和臨床轉歸具有重要意義。

3KPD可能的病因及影響因素

3.1β細胞功能和胰島素敏感性改變Umpierrez等[3]對肥胖非裔KPD患者胰島素分泌指數和胰島素敏感性研究顯示，KPD患者在急性酮癥/酮癥酸中毒階段存在嚴重胰島素分泌缺陷，緩解期其胰島細胞對葡萄糖的胰島素反應明顯提高，但仍低于健康對照組；胰島素敏感性同樣于診斷時下降，而于緩解期恢復至接近對照組水平。緩解期胰島素敏感性和胰島β細胞功能改善使71%肥胖DKA患者能夠不依賴胰島素維持血糖平穩。由此認為，非裔美國人中絕大多數肥胖DKA患者胰島素分泌量較高，臨床表現更接近T2DM，相比之下消瘦DKA患者的免疫和代謝特征更接近于T1DM[11]。

3.2遺傳因素盡管KPD表現出一定遺傳傾向，但目前尚未明確這一遺傳傾向是否由多基因或單一主效基因決定。與T1DM高度相關的HLA基因和KPD的相關性仍存在爭議[12-14]。Boutin等[15]指出,HNF-1單基因位點突變可能是非裔美國兒童和青少年KPD標志物，而Mauvais-Jarvis[16]的研究否認這一相關性。隨后，Mauvais-Jarvis指出PAX4多態性(Arg133Trp)與KPD相關，這一種族特異性基因突變可能是KPD產生遺傳傾向的原因，KPD類似于青少年發病的成人型糖尿病，更像是T2DM的一種具遺傳異質性的特殊形式[17]。Sobngwi等[18]發現,KPD患者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD)發病率高于T2DM組和對照組，且KPD組胰島素缺乏程度與G6PD活性下降呈比例關系，由此認為控制胰島素分泌及介導抗氧化防御的G6PD基因改變可能是西非地區患者易有KPD傾向的原因。

3.3糖毒性和脂毒性糖毒性指血漿葡萄糖持續升高造成胰島β細胞脫敏和胰島素分泌受損現象。已觀察到KPD患者存在胰島素分泌功能在急性期嚴重受損而緩解期顯著恢復現象[19]。正常血糖背景下生理濃度胰島素可刺激骨骼肌AKT-1和AKT-2磷酸化，在急性高血糖階段，AKT-2表達和磷酸化受損，而在緩解期均有改善。由此推斷，AKT-2對胰島素反應降低可能是KPD患者產生胰島素抵抗的原因[20]。糖毒性導致骨骼肌胰島素信號轉導減弱，骨骼肌葡萄糖攝取缺陷，進一步加劇高血糖[21]。

脂毒性指血液中非酯化脂肪酸水平急劇上升導致胰島素抵抗現象。目前對長期脂質暴露是否導致KPD患者胰島β細胞損傷仍存在爭議，有學者指出在易感個體，胰島β細胞脂毒性可能在從正常糖耐量進展為高血糖的過程中發揮重要作用[22]。近期研究顯示脂肪乳輸注和非酯化脂肪酸水平升高與KPD患者胰島素分泌功能受損無相關性[23-24]。這有可能與脂肪乳輸注時間較短、脂質暴露時間不足有關，對于脂毒性和胰島素分泌功能受損之間的關聯性有待進一步研究。

3.4自身免疫因素T細胞介導的胰島β細胞自身免疫反應是自身免疫糖尿病β細胞功能衰竭的主要原因，有研究顯示T細胞抑制劑阿巴西普(abatacept)可減緩初發T1DM患者胰島β細胞功能減退[25]，T2DM中自身免疫證據的發現[26]提示自身免疫紊亂潛在存在的廣泛性。Brooks-Worrell等[27]指出,A-β-和有誘因存在的A-β+組KPD患者胰島特異性T細胞升高，而無誘因A-β+組缺乏體液和自身免疫證據，自身免疫紊亂可能是部分KPD發生原因。

3.5病毒感染一方面，病毒感染可通過促細胞溶解作用直接破壞β細胞；另一方面，受損的β細胞產生自身抗原，通過抗原提呈細胞激活自身免疫反應，進一步加重β細胞損傷[28]。Sobngwi和von Herrath[29]指出87.7%酮癥傾向T2DM患者人類皰疹病毒8抗體陽性，而非酮癥T2DM組和對照組的抗體陽性率分別為15.1%和40.0%，人類皰疹病毒8感染與非裔人群酮癥傾向T2DM之間可能存在聯系。

3.6性激素17β-雌二醇在氧化應激狀態下對小鼠胰島β細胞具有保護作用，雌激素通過作用于雌激素受體α保護胰島β細胞免受氧化應激損傷，并可在一定程度上預防雌雄小鼠糖尿病的發生[30]。Louet等[31]對KPD患者中男性占優勢的現象進行研究發現，男性KPD患者的胰島β細胞分泌功能下降程度更明顯，而在女性患者這一現象主要見于無排卵狀態。78.6%女性KPD患者表現為閉經、雌二醇缺乏或雄激素過多(如多囊卵巢綜合征)，而在T2DM中這一比例僅占19%，提示性激素在KPD的發病中起到一定作用。

4KPD的臨床特征

與典型T1DMDKA患者不同，A-β+型KPD多見于肥胖、中年起病的初診糖尿病患者，男性多于女性(3∶1)，有明顯家族史，代謝紊亂癥狀(高血糖、 糖化血紅蛋白、體質量減輕和DKA)明顯重于T1DM和T2DM患者[6,32]。

5KPD患者的血糖管理

5.1DKA急性期所有出現DKA的患者無論分型如何，均按照DKA的急性期治療流程規范化治療。

5.2DKA緩解后長期血糖管理有學者建議DKA緩解后4～8周對自身免疫及β細胞儲備功能進行評估，以盡量減少葡萄糖毒性和β細胞脫敏的急性效應。胰島β細胞功能評估包括空腹血糖、空腹C肽和胰高血糖素刺激下C肽水平。空腹C肽≥0.333 nmol/L和胰高血糖素刺激后C肽峰值≥0.5 nmol/L被認為β細胞功能尚存(β+)。反之，為β-，β-組需終身應用外源性胰島素，而A+β+和A-β+組有不依賴胰島素獲得長期血糖穩定的可能，其中A-β+組可能性更大[30]。每6個月復查1次β細胞功能，對于初發、發病晚、β細胞功能保留程度高的β+組患者停用胰島素的可能性較大[33]，可在監管下嘗試停用外源性胰島素改服二甲雙胍或低劑量磺脲類藥物治療[34]。

6小結

KPD是一類異質性疾病，其中β細胞儲備較好的患者在一定程度上有胰島細胞功能和胰島素敏感性恢復的可能，這一現象使部分患者能夠脫離外源性胰島素長期控制血糖穩定。目前對造成β+ KPD患者胰島功能急性損傷及后期恢復的原因和機制尚未明確，隨著對KPD病因和分型研究的深入，對KPD的準確分型有助于全面了解發病機制和臨床轉歸，盡可能根據不同臨床特征建立更加經濟合理、安全有效的治療方案，為KPD的預防和治療開拓新的思路。

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Pathogenesis and Classification of Ketosis-prone DiabetesZHAOYu-jie1,DENGZhi-ming2. (1.DepartmentofEndocrinology，XiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,ChangdeFirstPeople′sHospital,Changde415000,China)

Abstract:Ketosis-prone diabetes (KPD) is a heterogeneous syndrome characterized by diabetes ketoacidosis or unprovoked ketosis,which includes classic type 1A diabetes,latent autoimmune diabetes in adults,idiopathic diabetes and type 2 diabetes which with diabetes ketoacidosis or ketosis as onset.There are various of evidences indicating that KPD is a kind of heterogeneous disease,KPD patients have differences in genetics,pathogenesis,clinical manifestations,and β-cell function reserves.Reasonable classification of KPD is important to study the etiology,pathogenesis and treatment on near-normoglycemic remission.

Key words:Ketosis-prone diabetes; Pathogenesis; Diagnosis; Classification

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-11-25編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.041

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2409-03