丹參及其提取物促細胞增殖作用研究進展

崔　澂，劉秀萍(綜述)，楊彥忠(審校)

(　1.白求恩醫務士官學校醫學技術系，石家莊 050081； 2.白求恩國際和平醫院婦產科，石家莊 050082；

3.河北醫科大學第二醫院耳鼻喉科，石家莊 050000)

丹參及其提取物促細胞增殖作用研究進展

崔澂1，劉秀萍2△(綜述)，楊彥忠3※(審校)

(1.白求恩醫務士官學校醫學技術系，石家莊 050081； 2.白求恩國際和平醫院婦產科，石家莊 050082；

3.河北醫科大學第二醫院耳鼻喉科，石家莊 050000)

摘要：丹參及其主要提取成分在一定濃度范圍內可促進成纖維細胞、肝細胞、神經細胞、成骨細胞、軟骨細胞、血管內皮細胞及內皮祖細胞、干細胞、免疫效應細胞等多種細胞的分化增殖；還可通過活化腫瘤細胞、上調生長因子表達、促進新生血管生成及活化雌激素受體等作用，顯著促進胃癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤細胞的生長增殖及轉移播散。因此作為中老年人群防治心血管疾病的活血化瘀類普遍性藥物，其臨床應用尚需謹慎。

關鍵詞：丹參；細胞增殖；促進作用

丹參為唇形科多年生草本植物丹參的干燥根莖，其提取成分主要包括脂溶性和水溶性兩大類。其味苦，藥性微寒，入心、心包、肝經，具有祛瘀止痛、清心安神、活血通經的功效，臨床常作為活血化瘀類中藥制劑，用于治療心絞痛、心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病以及神經性疾病、肝炎及肝纖維化等[1-4]。現有的實驗研究以及臨床應用以其活血化瘀、抑制腫瘤細胞生長增殖居多，而對其促細胞增殖方面的研究及認識較少，尤其是對特定類型腫瘤的促生長轉移作用尚未引起關注，極易導致臨床使用中的針對性欠缺。現就丹參及其提取成分對細胞生長增殖的促進作用進行綜述，為進一步研究開發和臨床合理應用提供有力借鑒和指導。

1丹參的主要提取成分

丹參提取物的脂溶性成分主要為共軛醌、酮類化合物，包括丹參酮(Ⅰ、ⅡA、ⅡB)、異丹參酮(Ⅰ、Ⅱ)、隱丹參酮、異隱丹參酮、丹參醇(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、丹參醌(A、B、C、D)和二氫丹參醌等；水溶性成分主要為酚酸類化合物，包括丹參酸(乙、丙)、丹參素、咖啡酸、原兒茶酸、原兒茶醛、紫草酸、迷迭香酸及丹參酚酸(A、B、C、D、E、F、G)等[5-6]。

2丹參及其提取物對正常組織細胞的促增殖作用

2.1對成纖維細胞的促增殖作用一定濃度范圍內的丹參可促進TORCH(弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒和單純皰疹病毒的總稱)病原體宿主細胞的生長增殖，細胞數量顯著增多，從而提高了病毒的產量，可能是細胞受丹參刺激的結果，如同神經細胞受刺激后產生興奮、傳導沖動一樣，也可能是其發揮某些細胞生長因子的作用或對細胞膜未知影響的結果[7]。采用掃描電鏡和電子探針衍射X線微分析技術觀測結果顯示，0.2%丹參注射液能明顯促使人真皮成纖維細胞由梭形向鱗片形轉化，細胞數量增多，膠原合成分泌增加，并可使細胞因子誘導成纖維細胞形成的礦化結節進一步增大，說明適當濃度的丹參對成纖維細胞具有促增殖、促分化并增強其功能活性的作用[8]。

2.2對肝細胞的促增殖作用促進肝細胞增殖是丹參發揮保護肝臟作用的重要機制之一。丹參注射劑對人肝細胞株L02增殖有明顯的劑量相關性促進作用[9]；對肝臟缺血/再灌注引起的細凋亡具有抑制效應，且這種保護效應能被 LY294002阻斷，與激活磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信號通路有關，并且磷酸化蛋白激酶B處于這一通路中心環節發揮重要作用[10]。丹參酸乙可顯著促進肝細胞增殖，提高細胞內總蛋白生成量，以10-6mol/L濃度效果最佳[11]。丹參素、丹參酮ⅡA等可有效阻止硫代乙酰胺、D-氨基半乳糖、脂多糖、酒精引起的肝細胞損傷，劑量依賴性顯著促進肝細胞分化增殖，提高組織的抗氧化能力、保護肝細胞膜免受氧化損傷，部分逆轉各種損傷因素對肝臟再生的抑制作用，顯著下調多種損傷相關蛋白分子的表達，在促進肝細胞修復再生中發揮重要作用[12-13]。丹參還可直接改善循環和擴張肝臟局部的小血管，抵抗血小板聚集和微血栓形成，抑制肝竇星形細胞的收縮，從而降低肝內血管阻力，增加肝臟的血液灌流，促進肝臟細胞對有害物質的清除，減輕肝損傷、促進肝修復及肝細胞增殖再生[14-15]。

2.3對骨細胞的促增殖作用在體內，丹參可提高成骨細胞、成纖維細胞分裂增殖及其分泌骨基質和鈣鹽的能力；丹參治療后，成骨細胞形態不規則，胞質內線粒體及粗面內質網明顯擴張腫大，表現出旺盛的合成能力，在促進骨折愈合、治療軟骨損傷致骨性關節炎中發揮重要作用[16]。在體外，適當濃度的丹參可促使胚胎顱蓋骨成骨細胞樣細胞由長梭形向鱗片形轉化，成骨細胞骨鈣素分泌及細胞內鈣離子濃度上調，增殖分化率提高，堿性磷酸酶活性增強，并隨之形成大量基質成分，促進已向成骨表型發生轉化的成纖維細胞的成骨作用，增強人骨成纖維細胞的增殖、分化及功能活性[8]。另外，丹參還可促進間充質細胞及軟骨細胞向成骨細胞轉化；丹參注射液可通過調節軟骨細胞的合成代謝、降低分解代謝，促進軟骨細胞蛋白多糖合成，從而促進軟骨細胞的增殖；丹參素和丹酚酸B可明顯減少大鼠骨髓基質干細胞成脂分化率、脂蛋白脂酶信使RNA表達，促進堿性磷酸酶活性，促進成骨分化[17]。適宜濃度的丹參酮可促進體外軟骨細胞的DNA合成及細胞增殖，對抗過氧化氫對軟骨細胞膜的直接損害，增強超氧化物歧化酶的活性，減少自由基生成，使軟骨細胞免受氧化損傷，提高其生長增殖率[18]。0.05%～0.25%的丹參能促進人成骨細胞生成骨鈣素，并使細胞內鈣離子濃度升高，說明丹參能促進人成骨細胞成熟并提高其活性，具有顯著促進骨形成的能力[19]。

2.4對血管內皮細胞及內皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPCs)的促增殖作用EPCs是血管內皮細胞的前體，在血管新生及受損血管內膜的再內皮化中發揮著重要作用。丹參素可顯著促進外周血EPCs擴增，并能改善其黏附、遷移及增殖能力。而復方丹參滴丸對高膽固醇血癥患者外周血EPCs數量雖無顯著影響，但可顯著提高其克隆形成、增殖、黏附及遷移能力，可能與減少EPCs凋亡、通過信號轉導通路調節分化增殖有關[20]。丹參酮ⅡA可明顯改善體外培養的外周血EPCs增殖、黏附和遷移功能，且呈劑量及時間依賴性遞增，但高劑量時(≥8 mg/L)對外周血EPCs的數量及功能具有抑制作用[21]。因此，丹參酮ⅡA不但可直接保護內皮細胞，同時還可通過增加EPCs的數量并改善其功能，促進內皮修復和心肌梗死冠狀動脈側支循環形成，對內皮細胞損傷性功能障礙具有保護作用，從而改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床癥狀和預后[22]。丹酚酸B是丹參水溶性酚酸類的主要有效成分，也是復方丹參制劑的主要成分之一，可抑制血小板聚集，改善腦血流量，促進新生血管生成，并通過減少脂質過氧化、清除自由基和改善能量代謝減輕心、腦等器官細胞的缺血性損傷，促進血管內皮細胞的增殖再生[23]。丹參多酚酸鹽可呈劑量依賴性地增加受輻射損傷的人臍靜脈內皮細胞ECV-304中超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平，降低細胞凋亡率，對輻射造成的血管內皮細胞損傷具有明顯的保護作用[24]。

2.5對神經細胞的促增殖作用適量的外源性丹酚酸B可促進胎鼠大腦皮質等體外培養的神經干細胞增殖，并可使傳代神經干細胞球的平均直徑增加、數量增多，催化神經元和膠質細胞的分化成熟，其促增殖作用通過提高G2/S 期、降低G0/G1期細胞數量而實現，且呈劑量依賴性遞增趨勢；丹酚酸B誘導增殖后形成的神經干細胞球仍然具有神經干細胞的典型特性[25]。另外，丹參還可通過影響細胞代謝、分子和酶的活性，上調與神經元相關基因的表達等途徑發揮其細胞增殖作用，最終改變細胞的表型，具有使外周細胞分化為神經元樣細胞的能力[26]。

2.6對其他細胞的促增殖作用丹參還可促進潰瘍邊緣黏膜細胞DNA的合成，使細胞增殖加快，加速缺損黏膜愈合[27]；并可呈劑量依賴性促進外周血干細胞生長，顯著增強小鼠脾臟樹突狀細胞的分化增殖；亦可增強大鼠腦梗死后雙側腦室室管膜下區的巢蛋白表達，促進神經干細胞增殖，改善腦梗死大鼠神經功能障礙[28]；還對大鼠心肌細胞及心臟干細胞的增殖具有明顯的促進作用[29]。另外，丹酚酸B可體外誘導大鼠骨髓間充質干細胞分化為心肌樣細胞，而丹參酮ⅡA磺酸鈉可顯著促進骨髓間充質干細胞增殖[30]。低濃度隱丹參酮對正常SD大鼠和膠原性關節炎大鼠的淋巴細胞誘導增殖反應具有促進作用[31]。

3丹參及其提取物對腫瘤發生、發展的促進作用

近年來丹參及其制劑也被應用于抗瘤治療，單味藥丹參、丹參的提取物或丹參與其他藥物組成的復方制劑均具有一定的抗瘤作用。已證實其有效成分對多種組織來源腫瘤具有不同程度的抑瘤效果(如：白血病、肺癌、腦膠質瘤、軟骨肉瘤、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、膀胱癌、鼻咽癌、肝癌等)，抗瘤機制可能與抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤分化及凋亡有關[32-35]。但也有試驗發現丹參及其提取物可促進體外腫瘤細胞或實驗動物腫瘤的增殖及轉移[15,28,36]，提示此種傳統中藥應用于某些組織來源腫瘤患者尚存在爭議，應用于具腫瘤誘發因素人群的其他常見疾病的治療亦需謹慎。尤其是丹參制劑中各單體組分的不同藥效作用、丹參發揮促增殖作用的腫瘤細胞類型、丹參制劑促進腫瘤細胞生長增殖的時效及量效差異性均有待進一步研究確定，為指導臨床合理選用此種中藥制劑奠定實驗基礎和提供理論依據。

3.1丹參及其提取物對腫瘤細胞的促增殖作用低劑量丹參酮ⅡA磺酸鈉對MKN-45胃癌裸鼠移植瘤的增殖有一定抑制作用，但中、高劑量卻顯著促進腫瘤的生長，腫瘤組織中微血管密度以及缺氧誘導因子1α、血管內皮生長因子表達明顯上調[36]。丹參酮ⅡA和丹參浸膏對體外培養的人肝癌細胞Bel-7402具有增殖抑制作用，但不影響甲胎蛋白的分泌量，而丹參注射液卻對其生長增殖具有保護作用[28]。丹參不同提取物對雌激素受體(estrogenic receptor,ER)(+)和ER(-)人乳腺癌細胞發揮截然不同的作用。丹參注射液對ER(+)人乳腺癌MCF-7細胞、ER(-)人細胞基底樣乳腺癌MDA-MB-231細胞生長的影響與作用時間、劑量均相關，低劑量短作用時間抑制其增殖，中、高劑量較長作用時間可通過部分活化ERβ、增加S期及G2-M期癌細胞比例而促進有絲分裂和癌細胞增殖[37]。而丹參酮ⅡA對ER(+)及ER(-)乳腺癌細胞的生長增殖均具有明顯的抑制作用，對ER(+)乳腺癌T47D細胞的抑制作用強度弱于對ER(-)MDA-MB-231癌細胞的抑制作用，可能是通過升高ERα/ERβ比值而部分削弱其對ER(+)乳腺癌T47D細胞增殖的抑制作用[38-39]。以上結果提示，丹參對腫瘤細胞生長增殖的影響具有差異性，可能與其劑量、成分及腫瘤的類別有關。丹參對腫瘤細胞生長增殖的雙向調節作用，可能與其所含的丹參酮、丹參醌等脂溶性成分藥理作用類似植物雌激素有關。植物性雌激素是非甾體類、植物來源的具有雌激素相似結構的天然化合物，與ER結合后可產生一系列雌激素活性和抗雌激素樣活性，對激素依賴性腫瘤的有效性和安全性尚需循證醫學的證據。植物性雌激素在作為化學預防劑的同時又能促進ER陽性腫瘤細胞生長[40]。而丹參的植物雌激素作用對腫瘤的影響也得到了驗證，丹參含藥血清具有擬雌激素樣作用，在內源性雌激素水平較低時可刺激人乳腺癌MCF-7細胞增殖[39,41]。丹參注射液對人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細胞的作用方式與植物性雌激素相類似，低劑量時表現為雌激素拮抗效應，中劑量時可產生一定的雌激素活性，高劑量時可以活化因雌激素水平限制未能活化的ER，產生雌激素增強效應，促進激素依賴性腫瘤的生長[37]。

3.2丹參及其提取物對腫瘤的促轉移作用單獨應用丹參時，對Lewis肺癌、肝癌荷瘤小鼠自發肺轉移以及大鼠Walker256 癌細胞血行擴散和轉移均有明顯的促進作用[42]。丹參粗提物和丹參縮酚酸B可通過上調血管內皮生長因子及其受體、基質金屬蛋白酶2的基因表達，促進同系基因型上皮細胞血管生成，有助于腫瘤細胞的轉移[15]。相關研究還表明，丹參可使某些腫瘤細胞表面的電荷密度增加，改變電荷分布及表面形態，進而活化腫瘤細胞，使其運動性增強，從而加速瘤細胞的擴散和轉移[43]。丹參及其提取物可使MKN-45胃癌裸鼠移植瘤、Walker256癌大鼠肝轉移移植瘤高表達血管內皮生長因子，促進腫瘤新生血管的形成，促進腫瘤細胞侵入結構、功能不完全的腫瘤血管，從而加速癌細胞的血行擴散和遠處轉移，導致腫瘤組織微血管密度、肝轉移率、血性腹水率及腹腔播散率顯著提升[36,42]。

4小結

作為活血化瘀類中藥制劑，丹參以其顯著功效及獨特藥理作用廣泛應用于臨床各領域，甚至已成為中老年人群防治心血管疾病的普遍性藥物。但近年來在丹參影響腫瘤細胞生長增殖的研究中，出現了兩種相互矛盾的結論，對臨床應用提出了警示。尤其是針對目前已明確具有促增殖效應的消化道腫瘤和卵巢癌、宮頸癌等雌激素相關性婦科腫瘤患者以及具有爭議腫瘤類型罹患體質和誘發因素的其他疾病患者，臨床防治中應慎重選用此類中藥制劑。

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The Research Progress in the Promoting Effects of Salvia Miltiorrhiza Bunge and Its Extracts on Cell ProliferationCUICheng1,LIUXiu-ping2,YANGYan-zhong3.(1.DepartmentofMedicalTechnology,BethuneMilitaryMedicalCollege,Shijiazhuang050081,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,BethuneInternationalPeaceHospital,Shijiazhuang050082,China； 3.DepartmentofENT,theSecondHospitalofHeibeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000，China)

Abstract:In the range of certain dosage,salvia miltiorrhiza bunge(SMB) and its extracts can promote the differentiation and proliferation of many kinds of cells,such as fibroblasts,hepatocytes,neurocytes,osteoblasts and chondrocytes,vascular endothelium cells and endothelial progenitor cells,stem cells,immunocytes,etc.And also,they can accelerate the proliferation and metastasis of cancer cells of carcinoma of stomach,liver,breast and lung,through stimulating the cancer cells,up-regulating the expression of growth factors,accelerating angiogenesis,activating estrogenic receptor,and so on.As a kind of activating blood circulation and dissipating blood stasis drug,SMB and its extratcs have been used broadly for the middle age and the elder group with cardiovascular diseases,where caution is needed due to the above stated effect.

Key words:Salvia miltiorrhiza bunge; Cell proliferation; Promotion

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-06-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.039

中圖分類號：R285.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4528-04