血清腦神經營養因子與卒中后抑郁的研究進展

張　晶(綜述),潘永惠(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科三病房,哈爾濱 150040)

?

血清腦神經營養因子與卒中后抑郁的研究進展

張晶△(綜述),潘永惠※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科三病房,哈爾濱 150040)

摘要：卒中后抑郁(PSD)是腦卒中的常見并發癥之一，可產生悲觀、興趣下降、睡眠障礙、注意力不集中、易激惹等癥狀。PSD可明顯影響卒中的預后，并且其產生的認知障礙容易與卒中本身的軀體癥狀相混淆。PSD患者給家庭及社會帶來了沉重的負擔，因而提高臨床醫師對PSD的認識水平相當重要。腦神經營養因子(BDNF)廣泛地存在中樞及外周神經系統中，越來越多的學者認識到了它的神經修復能力，更多的研究開始關注BDNF在PSD發生過程中的作用，同樣更加重視其在PSD治療過程中的效果。現對BDNF的基礎作用及其與PSD的最新研究成果進行綜述。

關鍵詞：卒中;抑郁;卒中后抑郁；腦源性神經營養因子

腦血管疾病是我國繼心血管疾病和癌癥的第三大死因，而卒中后抑郁(post-stroke-depression，PSD)是腦卒中的一種常見的、嚴重的并發癥，占腦卒中患者的20%～70%[1]。國外報道PSD的發生率為7%～60%[2]，而國內報道較國外略低，可能是由于其評估和治療常常被忽略。PSD對卒中患者的影響是多方面的，它能影響患者對卒中防治及康復的依從性，顯著增加功能殘疾、疾病復發和病死率，嚴重影響患者的生存質量，明顯增大疾病的社會經濟負擔。因此，研究PSD早期診斷的生物學標志物已經成為當前研究的熱點。腦神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在抑郁癥發病機制及抗抑郁治療中的重要作用，使越來越多的學者將注意力轉到BDNF與PSD的關系上來。對PSD患者血清BDNF的測定可以加深對PSD病因的理解，促進早期診斷與治療。現對血清BDNF的基礎作用及其與PSD的相關性進行綜述如下。

1PSD的發病機制

PSD的學說主要有神經解剖化學因素學說，社會心理學說及遺傳因素學說。其中神經解剖化學學說中的神經遞質學說認為：5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)是體內非常重要的神經遞質，它們與人類高級活動及情感活動密切相關。5-HT水平降低可使人類產生絕望、無助、情緒低落、缺乏自信心和注意力不集中等癥狀；NE參與人類的情感、認知、思維、理解和推理等精神活動。有學者認為，NE及5-HT神經元軸突位于丘腦和基底核，而它們的神經元受體位于腦干，兩種神經元通過胼胝體和放射冠由前向后由深層皮質到達額葉皮質[3], 構成額葉/顳葉-基底核-腦干腹側通路，其主要影響人類的情緒、運動、神經內分泌、認知過程及性沖動等神經調節，由此可見NE及5-HT與抑郁的相關性[4]。而研究證實BDNF為中樞神經系統中5-HT及NE的分子可塑性標記，對5-HT和NE再生起著重要作用，三者在細胞及細胞之間水平上相互影響。因此，BDNF在抑郁中發揮重要作用。新近研究發現，甲基化BDNF雖與抑郁嚴重程度無關，但卻是PSD發病獨立的相關因素，這亦支持BDNF在PSD發病機制中的作用，且提示抗BDNF甲基化可能成為PSD藥物開發的新目標[5]。

2BDNF在中樞神經系統中的作用

BDNF是在廣泛存在于中樞神經系統的一種蛋白質，在腦的發育過程中，初期BDNF為低水平表達，但后期廣泛表達，成為腦內分布最廣泛的神經營養因子，研究中發現BDNF免疫陽性顆粒廣泛地存在于大鼠腦內，尤其以海馬和皮質中含量最高，它在神經系統的發育過程中，對神經元的存活、分化、生長發育起著重要的作用[6]。BDNF可促進受損神經元的分化和再生，防止神經元受損，同時它對海馬等區域有著重要的營養和保護功能。研究發現，BDNF保護神經元的機制是與高親和力受體——酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)結合，BDNF與TrkB結合后，主要經由癌基因ras編碼的Ras蛋白通路實現信號轉導反應[7]，使神經元免受谷氨酸的毒性作用，同時能激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)及磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號通路，BDNF激活MAPK通路，來促進神經生存，增加突觸可塑性和神經再生[8]，而PI3K通路不僅可以發揮促存活效應，還能對幼稚神經元的建立及神經元的遷徙起重要作用。

3抑郁與BDNF的關系

3.1抑郁癥血清BDNF的變化有動物研究顯示抑郁行為的產生與內源性BDNF的表達有關[9]，采用束縛應激的方法對大鼠進行物理約束，結果發現BDNF mRNA的水平顯下降，尤其以海馬最為顯著[10]。在臨床中發現抑郁癥患者腦組織中的BDNF及TrkB在海馬的表達減少，認為這可能與BDNF基因編碼變異有關，已有的研究提示該多態性與精神分裂癥、阿爾茨海默病等多種神經精神異常相關[11-12]。一項對343名德國人進行的研究，同樣支持這種觀點[13]。為驗證其是否與中國人抑郁癥相關，Tsai等[14]在88例患者和165例健康對照中檢測了該基因多態性，均未檢測到T等位基因攜帶。結果提示，BDNF基因編碼變異與抑郁癥具有相關性。

3.2BDNF在抗抑郁藥中的作用海馬和額葉BDNF蛋白及mRNA的表達水平可以被外源性的皮質醇降低[15]，因而腎上腺切除可以使海馬BDNF表達水平升高[16]。文拉法辛、奧氮平、尼古丁三種抗抑郁藥物的作用機制就是因為它們均會引起海馬和皮質BDNF表達水平的升高[17]。同樣可以引起BDNF水平升高的有NE選擇性重攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、5-HT重攝取抑制劑、非典型性抗抑郁藥物，及電驚厥治療。跨顱電刺激也可上調BDNF水平。但阿片肽、抗精神病藥物及精神興奮藥均不引起海馬BDNF表達的變化，因此BDNF表達與抗抑郁藥藥理機制密切相關, 抗抑郁藥物的作用機制可以通過BDNF及TrkB受體進行模擬，因此增強BDNF-TrkB 受體信號轉導功能是抗抑郁藥理機制中很為重要的一點。其原因很有可能是因為BDNF和抗抑郁藥物在促進海馬細胞的存活、增殖、更新中起著協同作用[18]。

4血清BDNF與PSD的關系

4.1血清BDNF與PSD的發病機制的關系急性缺血性腦卒中與神經內分泌密切相關，例如可使細胞因子、轉錄因子、類固醇激素分泌增加[19]。這些激素通過多種信號轉導系統，可以使海馬BDNF 水平短暫上升。但長期缺氧可使海馬BDNF 表達減低，使神經組織對細胞因子的毒作用超敏[5]而損傷腦細胞。此外，患者學習記憶功能下降可能也與谷氨酸受體的介導的海馬BDNF表達下降有關。研究證實，海馬不僅對缺血損傷敏感，而且對慢性應激損傷也很敏感[20]。總之，腦缺血及應激均可損傷海馬，導致學習記憶功能缺陷，對抑郁的影響更加明顯，PSD的程度與海馬BDNF表達降低程度一致。

4.2血清BDNF與PSD的關系研究顯示，血清BDNF作為早期檢測卒中后的一個指標，可以較好地反映抑郁障礙的核心內容，并極有可能成為一個潛在的治療靶點。血清BDNF 水平與腦卒中患者PSD總分具有相關性，較好地反映了焦慮軀體化、認知功能兩個因子[21]。Takeshima等[22]認為抑郁與腦卒中的關系復雜多樣，外源性BDNF還有可能減少梗死的面積。動物實驗證明將BDNF連續注入大鼠的腦室，可以在不影響腦血流的情況下，減少大腦皮質細胞凋亡，從而減少梗死的面積，減輕患者因腦梗死面積增大造成的心理上的焦慮。這也將為腦卒中的治療帶來突破性的進展。Yang等[20]的研究發現，血清BDNF水平與PSD的發生有關，關鍵發生在卒中后的第1日。Zhou等[23]研究表明血清BDNF水平降低與PSD有關，主要發生在梗死后的3～6個月。同樣有研究發現腦卒中患者血中BDNF水平降低，主要發生在恢復期。有研究人員對大鼠進行造模，將大鼠分成對照組、卒中組、抑郁組及PSD組。采用大腦中動脈栓塞建成卒中組模型，讓大鼠接受3周的慢性不可預見性溫和應激程序建成抑郁組模型，兩者結合構成PSD組模型。使用免疫組織化學方法計數BDNF陽性細胞數，采用Marris水迷宮評價學習記憶功能。結果顯示抑郁組、卒中組、PSD組大鼠認認知功能顯著低于對照組，差異有統計學意義，其中尤以PSD組最為明顯。海馬BDNF陽性細胞數由高到低分別為對照組、卒中組、抑郁組、PSD組，更重要的是在PSD組的認知功能減退程度與海馬BDNF陽性細胞數呈負相關，差異有統計學意義，說明缺血合并慢性應激因素導致的學習功能降低較單純缺血或應激重，且嚴重程度與BDNF陽性細胞數呈負相關。

5結語

血清BDNF水平與PSD程度可能呈負相關，無論從PSD的發病機制、臨床診斷、治療過程中，大量的資料證明BDNF與PSD有著千絲萬縷的關系。近年來，BDNF及其受體的作用也引起了越來越多研究人員的關注，隨著研究的不斷深入，BDNF及其受體在PSD中的作用機制及作用時間也將會進一步明確。如何將其更好、更有效地應用于臨床，是迫切需要解決的問題。人們有理由相信BDNF將在未來PSD的診斷及治療中發揮重要的作用，從而減少社會、家庭及患者的負擔，節省PSD的治療費用。由此看來，PSD的防治研究任重而道遠，尋求有效、經濟、安全的治療方案將促使人們在PSD這一困擾人類多年的疾病上做出不斷的努力和探索。

參考文獻

[1]Pohjaraara T,Leppavnori A,Siira I,etal.Frequency and clinical determinants of post-stroke depression[J].Stroke,1998,29(1):2311-2317.

[2]龍江，劉永珍，蔡焯基，等.卒中后抑郁狀態的發生率及相關因素研究[J].中華神經科雜志,2001,34(3):145-148.

[3]李晶，牟建明，趙珩，等.急性腦卒中后抑郁狀態血清單胺類遞質的變化[J].中國老年學雜志，2010，30(24):3641-3642.

[4]Kim JM,Stewart R,Kang HJ,etal.A longitudinal study of BDNF promoter methylation and genotype with post stroke depression[J].J Affect Disord，2013,8(13):1-7.

[5]張三明,魯翔.BDNF在局部腦缺血大鼠的表達[J].江蘇醫藥,2008,34(10):1032-1033.

[6]Clausen BH,Lambertsen KL,Babcock AA.Interleukin-1beta and tumornecrosis factor-alpha are expressed by different subsets of microglia and macrophages after ischemic stroke in mice[J].J Neuroinflammation,2008,5:46.

[7]Kim MW,Bang MS,Han TR,etal.Exercise increased BDNF and trkB in the contralateral hemisphere of the ischemic rat brain[J].Brain Res,2005,1052(1):16-21．

[8]Be′ jot Y, Mossiat C, Giroud M,etal.Circulating and brain BDNF levels in stroke rats.relevance to clinical studies[J].PLoS One，2011, 6(12):e29405.

[9]Plang EM,Asan E,Plesnila N,etal.Motoneuron survival after C7 nerve root avulsion and replantation in the adult rabbit:effects of local ciliary neurotrophic factor and brain-derived neurotrophic factor application[J].Plast Reconstr Surg，2005,115(7):2042-

2050．

[10]Va idya VA, Ma rek GJ, Aghajanian GK,etal.5-HT2A receptor-mediated:regulation of bra in-derived neuro trophic factor mRNA in the hippo campus and the neocortex[J].J Neurosci，1997，17(8):2785-2795.

[11]Kunugi H,Ueki A,Otsuka M,etal.A novel polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene associated with late-onsetalzheimer′s disease[J].Mol Psychiatry,2001,6(1):83-86.

[12]Szekeres G,Juhász A,Rimanóczy A,etal.The C270T polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated with schizophrenia[J].Schizophr Res,2003,65(1):15-18.

[13]Lee BH,Kim YK.BDNF mRNA expression of peripheral blood mononuclear cells was decreased in depressive patients who had or had not recently attempted suicide[J].J Affect Disord, 2010,125(1/3):369-373.

[14]Tsai YW,Yang YR,Sun SH,etal.Post ischemia intermittent hy-poxia induces hippocampal neurogenesis and synaptic alteration and alleviates long-term memory impairment[J].J Cereb Blood Flow Metab,2013,33(5):764-773.

[15]胡丹,梁直厚,王濤,等.腦源性神經營養因子基因多態性與散發性帕金森病的相關性研究[J].腦與神經疾病雜志,2006,4(4):268-270.

[16]Dwivedi Y.Brain-derived neurotrophic factor:role in depression and suicide[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2009,5:433-449.

[17]Czubak A,Nowakowska E,Kus K,etal.Influencese of chronic ven lafaxine,olanzapine and nicotine on the hipp-ocampal and oortical concentration of brain-derived neuro-trophic factor(BDNF)[J].Pharmacol Rep,2009,61(6)：1017-1023.

[18]Flaster M,Sharma A,Rao M.Posts stroke depression:a review emphasizing the role of prophylactic treatment and synergy with treatment for motor recovery [J].Top Stroke Rehabil,2013,20(2):139-150.

[19]Clausen BH,Lambertsen KL,Babcock AA,etal.Interleukin-lbeta and tumor necrosis factor-alpha are expressed by different subsets of microglia and macrophages after ischemic stroke in mice[J].J Neuroinflammation,2008,5:46.

[20]Yang L,Zhang Z,Sun D,etal.Low serum BDNF may indicate the development of PSD in patients with acute ischemic stroke [J].Int J Geriatr Psychiatry，2011,26(5)：495-502.

[21]Hu Y,Russek SJ.BDNF and the diseases nervous system:a delicate balance between adaptative and pathological process of gene regulation[J].J Neurochem,2008,105(1):1-17.

[22]Takeshima Y,Nakamura M,Miyake H,etal.Neuroprotection with intraventricular brain-derived neurotrophic factor in rat venous occlusion model[J].Neurosurgery,2011,68(5):1334-1341.

[23]Zhou Z,Lu T,Xu G,etal.Decreased serum brain-derived neurotrophic factor is associated with post-stroke depression but not with BDNF gene Val66Met polymorphism[J].Clin Chem Lab Med,2011,49(2):185-189.

Research Progress in Serum BDNF and Depression after StrokeZHANGJing，PANYong-hui.(DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150040,China)

Abstract:Post-stroke depression(PSD) is a common complication of stroke,with the symptoms of pessimistic,interest decline,sleep disorders,inattention,irritability and so on.Its assessment and treatment is often overlooked.PSD can significantly affect the prognosis of stroke,cognitive disorders,which can be easily confused with physical symptoms.Thus further strengthening of the clinician awareness of PSD is very important.Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is widespread in central and peripheral nervous systems,and more and more scholars recognize its nerve repair capability,and more researches began to focus on the process of BDNF in PSD,and more attention is being paid to its therapeutic effect on PSD.Here is to make a review of the fundamental role of BDNF and its latest research results in PSD.

Key words:Stroke; Depression; Post stroke depression; Brian-derived neurotrophic factor

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-27編輯：樓立理

基金項目：黑龍江省自然科學基金(H201346);黑龍江省教育廳科學技術研究基金(11551218);哈爾病史科技創新人才研究專項基金項目(2012RFXXS040)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.006

中圖分類號：R743

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1935-03