子宮復舊不全相關影響因素的研究進展

曾　晶(綜述),談珍瑜(審校)

(湖南中醫藥大學第一附屬醫院婦產科,長沙 410007)

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子宮復舊不全相關影響因素的研究進展

曾晶(綜述),談珍瑜※(審校)

(湖南中醫藥大學第一附屬醫院婦產科,長沙 410007)

摘要：子宮復舊不全是產褥期常見的疾病，可導致近期并發癥和遠期并發癥,嚴重影響婦女健康。隨著國內外學者對其研究的不斷深入，發現甾體激素及其受體、細胞凋亡、血管活性因子等諸多因素共同調控產后子宮復舊過程。子宮收縮、膠原降解、細胞凋亡、子宮內膜修復是子宮復舊過程中的重要步驟，是影響子宮復舊的重要因素。子宮內膜干細胞具有高度增殖、自我更新和分化潛能，可能會成為今后研究的熱點。

關鍵詞：子宮復舊不全；膠原降解；細胞凋亡；內膜修復；干細胞

正常分娩后，子宮肌肉通過生理性收縮縮復作用，使肌層內肌細胞發生自溶或缺血、血管管腔閉鎖，子宮體積縮小，促進并修復新生內膜，恢復到接近非孕狀態，稱為產后子宮復舊。若子宮體肌纖維無法按時收縮縮復、胎盤胎膜不能及時脫落排出、子宮內膜再生修復障礙，則發展為子宮復舊不全。它是產褥期常見疾病，可導致諸多并發癥，如近期并發癥(腹痛、惡露不絕、感染、晚期產后出血等)和遠期并發癥(子宮肥大，盆腔淤血綜合征，子宮內膜異位癥等)。產后子宮復舊是個復雜的過程，胎盤或胎膜排出、子宮收縮、膠原降解、細胞凋亡、內膜修復貫穿始終，甾體激素及其受體、血管活性物質、炎性因子等共同調控。最近研究發現子宮內膜中存在具有高度增殖和分化潛能的干細胞，并介導子宮內膜的再生[1]，目前成為研究的熱點。現對子宮復舊不全的國內外研究現狀的綜述。

1子宮收縮乏力

子宮收縮乏力常導致子宮復舊不全，表現為產后腹痛、惡露不絕、晚期產后出血。產后子宮收縮的因素很多，如子宮過分膨脹、子宮肌層的滲液水腫、子宮肌層發育不全、宮腔感染所致的絨毛蛻膜炎癥[2]。子宮肌層的收縮受多種因素調控，如卵巢激素、金屬鈣離子、前列腺素、降鈣素基因相關肽、松弛素等，其中以雌激素、孕激素最為明顯[3]。有效刺激和加強子宮收縮臨床證明有利于產后子宮復舊，能預防晚期產后出血、惡露不絕的發生。子宮收縮乏力的治療主要包括物理治療(按摩子宮、紗布填塞、球囊壓迫)、藥物治療(縮宮素、垂體后葉素、葡萄糖酸鈣、前列腺素)、手術治療(結扎盆腔血管、宮頸鉗夾術、子宮底壓迫縫合、子宮動脈栓塞)等[4]。近年來研究發現，超聲聯合應用縮宮素可促進子宮收縮[5],這可能為今后無創治療子宮收縮乏力提供好的研究思路。

2膠原代謝障礙

膠原蛋白是細胞外最重要的一類不溶性纖維狀蛋白質，是構成細胞外基質的骨架，遍布于體內各種器官和組織。人體中膠原代謝維持著動態平衡，進而維持組織器官的結構與功能。當平衡被破壞時，膠原代謝發生合成或降解障礙，正常組織難以修復。大鼠子宮中膠原蛋白隨著妊娠的繼續大量形成，并于分娩后迅速滑入子宮腔通過陰道排出而流失[6]。膠原代謝在不同組織中受多種細胞因子的相互作用影響。如角膜組織中,白細胞介素促進角膜基質細胞膠原降解；轉化生長因子抑制角膜基質細胞的膠原降解[7]。在子宮組織中，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制物參與維持降解和重構之間的動態平衡，參與子宮內膜周期性的破壞與重建，在膠原降解及內膜修復過程中扮演重要角色，它們在月經的發生、內膜重構、胚胎著床及種植等生理過程中起關鍵作用[8]。其中MMPs通過消除、顯現、釋放或激活某些信號，促進血管再生，炎細胞外滲，膠原細胞遷移，實現再上皮化，參與調節細胞和組織器官的各種形態和功能變化[9]。MMPs抑制劑(MMPs inhibitor，TIMPs) 是MMPs特異性抑制因子，它通過抑制哺乳動物MMPs的活性，從而抑制MMPs對細胞外基質的降解。MMPs及TIMPs的表達受蛋白因子、性激素、神經激素、細胞間相互作用和細胞轉化等多種因素調節[10]。目前研究較多的是MMP-9和TIMP-1，當兩者比值接近1時，能維持正常細胞外基質的降解和重建過程[11]，對組織結構的完整至關重要。過度的MMPs既能促進血管基膜的降解、血管通透性增加，又能促進炎癥反應，最終導致子宮內膜修復困難[12]。如果在創傷愈合過程中成纖維細胞異常增殖、膠原過度合成，以致細胞外基質過度沉積和膠原降解減少，瘢痕組織過度增生，則形成瘢痕疙瘩[13]。因而，維持MMPs及TIMPs的平衡是預防膠原代謝障礙的基礎。

3細胞凋亡不全

細胞凋亡是由基因控制的有序的細胞自主性、生理性的死亡,能去除不需要、衰老和異常的細胞，它與細胞增殖的動態平衡是在個體生長發育、維持內環境的穩定和免疫調節中起著必不可少的作用[14]。研究發現，子宮內膜的周期性生長和重建與細胞凋亡有關[15]。在滋養葉細胞，抗凋亡作用和促進凋亡作用分子兩種影響因素保持平衡對正常妊娠是必不可少的，當平衡被破壞后會導致病理妊娠產生[16]。細胞凋亡在子宮內膜的生理功能中起重要作用,受到甾體激素的調節。翟永寧和馬穎[17]探討雌激素對子宮內膜細胞凋亡的影響及其機制發現雌激素可能通過抑制前列腺特異性抗原啟動子基因表達促進子宮內膜細胞凋亡。雌激素受體過表達可以同時以配體非依賴性和配體依賴性的方式抑制細胞增殖和增加細胞凋亡。同時細胞因子、凋亡相關基因與著床期子宮內膜細胞凋亡密切相關，細胞因子可通過調節bcl-2基因和bax基因的表達參與細胞凋亡的調控。目前細胞凋亡在產后子宮復舊過程中的研究尚未報道， Pecci等[18]研究發現，孕酮撤退可促進細胞凋亡，雌激素水平的改變造成細胞凋亡的變化，這與分娩后雌激素、孕激素迅速下降相一致，因而推測，分娩后子宮復舊期間，子宮肌細胞發生自溶或缺血、血管管腔發生閉鎖，在子宮內膜修復的起始階段首先啟動細胞凋亡。有關子宮復舊不全的確切發病機制、與細胞凋亡的確切關系及其調控機制還有待于進一步的研究和探討。

4子宮內膜修復困難

分娩后，子宮內膜損傷的形態學變化是炎癥反應、上皮損傷及血管的病理改變，主要通過內膜增生和血管再生來修復。子宮內膜結構的特殊生理結構導致產后子宮內膜修復具有特殊性。分娩后，遺留下來的表層細胞發生退行性改變、細胞凋亡、壞死脫落，排出宮腔；遺留下來的深層腺體和間質細胞迅速增生，形成血管和新的子宮內膜，不留瘢痕[19]。

子宮復舊重要的是子宮內膜血管修復。血管修復首先是血管再生，其機制研究尚未明確，可能涉及到血管細胞基膜的降解、內皮細胞的移行和增殖、血管內皮細胞遷移以及融合成血管腔、從已經存在的血管衍生出新的毛細血管管腔[20]。血管再生的影響因素有血管內皮祖細胞、肝細胞生長因子、內皮生長因子、成纖維細胞生長因子、間接促血管再生因子等。血管內皮祖細胞在一定的條件下能轉化為內皮細胞，參與血管的形成。目前已知特異性作用于血管內皮細胞的因子之一的血管內皮生長因子，生理狀態下可刺激MMPs的分泌，抑制TIMP的表達，促進血管生成，病理狀態下與子宮異常出血有關[21]。肝細胞生長因子能誘導缺血組織中血管的生成[22]。間接促血管再生因子指一些具有進入血管內才能發揮促進血管新生的因子，可影響血管的再生[23]。成纖維細胞生長因子，廣泛存在于人體各種組織中，對血管再生有明顯的促進作用，在血管再生中起主要作用,與子宮內膜血管再生、組織修復密切相關[24]。

卵巢激素，如雌、孕激素與其受體結合，調節子宮內膜增殖和分化，參與調節子宮內膜修復。雌激素能增加雌、孕激素受體的數量、促進內膜細胞增生和血管增殖；孕激素能對抗雌激素作用，內膜細胞較少停留在增生相，阻止惡變[25]。產后早期雌激素水平低，內膜的功能層對卵巢激素的周期性的刺激反應低。如果孕激素沒有迅速下降，高水平的孕激素影響子宮肌收縮和內膜修復。

5子宮內膜干細胞亞群

人類子宮內膜分為功能層和基底層，功能層受體內性激素調節，在女性生育期可發生超過400次的增生、分化及脫落，形成月經，具有很強的自我更新及修復能力，早期人們推測人體子宮內膜的增殖可能是通過干細胞介導完成的。然而，子宮內膜干細胞的存在部位尚存在爭議。有學者提出，內膜干細胞被發現是一類具有高度增殖、自我更新和分化潛能的細胞，位于基底層，分為上皮和基質兩種類型，而非功能層或者子宮肌層，參與子宮內膜功能層增生修復[26]。而Cho等[27]認為子宮內膜干細胞持續存在于內膜基底層的基質中，且不受激素的周期性變化影響。Kato等[28]研究認為，子宮內膜存在上皮和基質兩種類型干細胞。

近年來，對子宮內膜干細胞的研究主要集中在干細胞來源、干細胞分離方法、生物學研究、生物學特點及干細胞應用前景等方面[29]。子宮內膜干細胞可能來源于少量殘留的胎兒時期上皮和間充質干細胞[30]、成體干細胞[31]、骨髓[32]。骨髓來源的干細胞可能參與子宮內膜的增生修復[33]。目前子宮內膜干細胞分離培養沒有公認統一的方法，目前常用的方法有免疫磁珠方法、混合法(機械和酶消化相結合)、膠原酶Ⅰ法、Hoechst33342染色、流式細胞分析儀分離法等，但實驗的重復性差。子宮內膜干細胞具有自我更新特性等生物學特性,形態與癌干細胞相似。干細胞亞群，邊緣群細胞已經在許多哺乳動物的不同組織內被鑒定出,它體外分離純化后也具有形成集落的能力[34]。現今尚無特異性的分子標志物可把子宮內膜干細胞分離出來，目前只能依靠在造血、神經、表皮或其他系統中的干細胞標記去研究子宮內膜干細胞，用于篩選和鑒定子宮內膜干細胞的特異性標志物有待進一步探索。

子宮內膜干細胞作為生命的最小單元，具有自我增殖和分化等生物學特性,可用于治療內膜病變及內膜組織損傷，促進內膜修復，為再生醫學提供重要的細胞來源，在組織替代治療等方面具有廣泛的臨床應用前景。

6展望

子宮復舊不全發病機制復雜，發病率高，影響婦女產后身心恢復，中西醫治療療效不確切，困擾著廣大醫務工作者。多種因素導致產后子宮復舊不全，目前研究主要集中在子宮收縮乏力、膠原代謝障礙、細胞凋亡不全、子宮內膜修復障礙等方面，隨著子宮內膜干細胞深入研究所取得的突飛猛進的發展，子宮復舊不全的研究亦將進入細胞領域。然而目前國內研究仍處于初級階段，還有許多尚未解決的問題，深入研究其發病機制，可促進疾病的預防、診斷和治療，具有較大研究前景。

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Research Progress in Influencing Factors of the Incomplete Puerperal Lnvolution of UterusZENGJing，TANZhen-yu. (DepartmentofGynecologyandObstetrics,FirstAffiliatedHospital,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410007,China)

Abstract:Incomplete puerperal involution of uterus is a common disease,which can lead to short-term complications and long-term complications.Incomplete puerperal involution of uterus has been estimated to affect mothers.During recent years many experts have been doing a lot of basic and clinical researches，and found that endometriosis is closely related to steroid hormone and its receptor，various vasoactive substances，angiogenesis factor，stem cells,and regulation and control of the process of collagen degradation,endometrial repair.The uterine contraction,collagen degradation, apoptosis and endometrial repair are an important step in uterine involution,which are important influence factors of involution of uterus.Endometrial stem cells have high proliferation, self-renewal anddifferentiation potential, which may become a research focus.

Key words:Incomplete puerperal involution of uterus; Collagen degradation; Endometrial repair; Angiogenesis; Stem cells

收稿日期：2014-09-29修回日期：2014-12-24編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學基金青年科學基金(81202848)；湖南省自然科學基金(14JJ3121)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.029

中圖分類號：R714.63

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-2000-03