輕度認知功能障礙向癡呆進展的危險因素研究進展

曹　穎(綜述),呂　洋(審校)

(重慶醫科大學附屬第一醫院老年病科，重慶 400016)

輕度認知功能障礙向癡呆進展的危險因素研究進展

曹穎△(綜述),呂洋※(審校)

(重慶醫科大學附屬第一醫院老年病科，重慶 400016)

摘要：輕度認知功能障礙(MCI)是認知正常和癡呆之間的過渡狀態，積極研究MCI向癡呆進展的危險因素，注重識別早期認知障礙的危險因素,以防止或延緩MCI向癡呆的進展。MCI向癡呆發展的機制極為復雜，且與多種因素相關。遺傳因素、生物學標志物、神經精神癥狀、慢性疾病、影像學變化均是MCI向癡呆發展的危險因素，但是對臨床有指導作用的危險因素以及有效干預措施尚不完善。因此，需要更多的研究來揭示MCI向癡呆進展的危險因素，臨床醫師應該采取積極有效的干預措施延緩MCI向癡呆進展。

關鍵詞：阿爾茨海默病；輕度認知功能障礙；癡呆；危險因素

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI) 是指非癡呆老年人中出現的輕度記憶或認知損害，不能由已知的疾病或精神障礙解釋的一種臨床狀態，為認知正常和癡呆之間的過渡狀態[1]。研究顯示,在11 000例年齡65歲以上的老年人群中，MCI患病率高達13%，在208例需要照顧護理的老年人中估計近40%[2]。從MCI進展到任何形式癡呆的速度比正常認知功能向癡呆發展速度高3～5倍，并且每年以12%年增長率發展。應注重早期識別認知功能障礙的危險因素，防止或延緩MCI向癡呆進展。積極研究MCI向癡呆進展的危險因素，不僅可以有助于尋找可干預的治療因素，延緩和阻止老年性癡呆的發生，同時還能改善老年人的生活質量，減輕家庭及社會負擔。現對MCI向癡呆進展的有關危險因素研究進展予以綜述。

1MCI分型

MCI常分為兩個亞型:遺忘型和非遺忘型。遺忘型MCI是臨床中常見的記憶障礙，尚不符合癡呆標準。通常家庭成員意識到患者越來越健忘，然而患者保存其他的認知能力，如執行功能，使用語言和視覺空間技能，表現輕微的工作效率降低。遺忘型MCI可能代表阿爾茨海默病的前驅期，發展為阿爾茨海默病風險較高。大多數遺忘型MCI患者表現出內側顳葉結構改變、神經原纖維纏結、海馬硬化、血管病變等病理異常。超過90%的遺忘型MCI在臨床試驗中發展為阿爾茨海默病。非遺忘型MCI的特點是影響注意力、使用語言、視覺空間的技能，非遺忘型MCI患者可能存在較高發展為非阿爾茨海默病癡呆的風險，包括血管性癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆[3]。

2MCI向癡呆進展的危險因素

2.1遺傳因素載脂蛋白Eε4(apoEε4)等位基因是阿爾茨海默病甚至MCI的危險因素，是MCI發展為阿爾茨海默病公認的遺傳危險因素，其機制為apoEε4通過促進β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的沉積和Tau蛋白異常磷酸化，增加了攜帶者患阿爾茨海默病的危險性[4]。2011年的一項薈萃分析報道，攜帶有任何apoEε4等位基因的MCI可能發展為阿爾茨海默病為沒有攜帶的MCI 2倍以上，apoEε4等位基因純合子攜帶者進展為阿爾茨海默病風險增高4倍。使用專用的apoE基因型的臨床應用預測老年癡呆癥進展具有較低的敏感性、特異性[5]。Rodriguez等[6]進行了8個遺傳變異基因與阿爾茨海默病進展風險和速度相關性的研究，297例臨床診斷MCI患者，只有2個遺傳變異基因向阿爾茨海默病進展有影響，apoEε4等位基因發展為阿爾茨海默病的風險翻了兩番，攜帶CLU-T等位基因轉化為阿爾茨海默病的風險較低。相對于進展的速度,apoEε4是唯一的獨特預測快速發展的基因，雖然apoEε4基因是癡呆的一個易患基因，但是它不能預測疾病的進展。

2.2生物標志物腦脊液Tau蛋白質和Aβ淀粉樣蛋白一直是從MCI進展到阿爾茨海默病的預測因子[7]。腦脊液生物標記具有預測MCI向癡呆進展的價值[8]。Mitchell[9]發現,MCI患者腦脊液中淀粉樣蛋白Aβ42水平明顯降低，總tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)水平均比正常老年人高。最近已由美國國立衰老研究所，阿爾茨海默病協會公布建議將生物標志物納入預測MCI進展阿爾茨海默病風險行列中[10]。但在一般人群獲取腦脊液標本并進行研究具有一定的困難。到目前為止，評價MCI向阿爾茨海默病進展的外周生物標記，包括不同種類的細胞因子，Aβ和其他血清蛋白質和apoEε亞型[11]。Llano等[12]研究發表的數據表明使用阿爾茨海默病神經影像學項目組確定apoA-Ⅱ、apoE、血清谷氨酸草酰乙酸轉氨酶、α1微球蛋白、腦利鈉肽5種等離子體分析物預測阿爾茨海默病靈敏度和特異度達74%～85%。Choo等[13]研究發現,頂葉葡萄糖代謝率和總tau蛋白預測從MCI向阿爾茨海默病進展，指出生物標記結合影像學會增強老年人MCI向阿爾茨海默病進展預測診斷的敏感性。

2.3慢性疾病研究表明，老年人有認知障礙比沒有認知障礙存在更嚴重疾病負擔，血管疾病被認為是最有可能引起迅速發展認知障礙的疾病[14]。一項前瞻性研究[15]對257例中國MCI老年人從MCI進展到任何癡呆和MCI發展為阿爾茨海默病進行危險因素分析，研究者考慮了高血壓、糖尿病、高脂血癥等血管危險因素，研究觀察期為3年的隨訪研究表明糖尿病、基線腦白質改變嚴重程度與頸動脈狹窄為阿爾茨海默病的強大預測，研究人員評估了抗高血壓藥物和使用口服降糖藥或胰島素的影響，發現與老年癡呆癥的進展沒有關聯。研究結果表明，引起慢性腦血管低灌注危險因素對認知功能有負面影響，可能會提前任何形式癡呆的進展。

2.3.1高血壓高血壓對腦組織的損害通過氧化應激、內皮功能紊亂、動脈粥樣硬化等機制，最終可能導致腦組織損傷，造成短暫性或永久性神經功能缺損，影響認知功能[16]。高血壓作為認知障礙的危險因素，長期高血壓可能引起大腦萎縮或白質病變，導致認知能力下降[17]。一項在美國中西部阿爾茨海默病中心涉及大約500例老年人評估MCI發展癡呆的危險因素研究，研究人員沒有發現人口學特征、遺傳或教育對老年癡呆癥進展影響，而是發現基線高血壓控制良好可能降低癡呆進展。這個基線高血壓控制良好的人口主要是白種人，受過良好的教育，堅持藥物控制高血壓和減少血管疾病的負擔可能降低癡呆進展[18]。進一步的血管疾病支持治療可減少阿爾茨海默病的神經病理學改變，Hoffman等[19]發表研究解剖證據顯示,接受降壓治療的高血壓患者比沒有接受降壓治療患者具有更少的神經炎的斑塊和神經元纖維纏結。

2.3.2糖尿病糖尿病血糖增高引起腦神經元損害，神經遞質蛋白表達異常，高血糖可引起血管病變形成缺血缺氧性腦損害，損害認知功能[20]。糖尿病治療存在低血糖的風險，嚴重低血糖可能導致包括神經細胞死亡等永久性神經系統損害，加速認知功能障礙進程，低血糖還增加血小板聚集和纖維蛋白原形成[21]，可能會加速大腦血管損害。瑞典老齡化縱向研究報道了糖尿病和前期糖尿病對MCI進展癡呆的影響。大約300例基線是MCI患者，平均隨訪3年，在控制了性別、年齡、教育、體質指數、基因型和血管疾病基礎上，診斷糖尿病和糖尿病前期增加了進展到任何癡呆和阿爾茨海默病的風險。Kaplan-Meier生存分析表明，糖尿病加速發展為癡呆的時間平均為3.2年[22]。

2.3.3高脂血癥高脂血癥與認知功能下降有關，高水平的血清膽固醇會誘發血管變化，動脈粥樣硬化的炎性病變和血腦屏障通透性以及局部神經炎癥改變，造成腦血管損傷和神經功能障礙，導致認知功能下降[23]，血清膽固醇影響神經細胞淀粉樣前體蛋白代謝，直接參與Aβ聚合，異常的膽固醇氧化代謝物可以促進修改Aβ，加速Aβ的產生和沉積，直接引起與認知功能障礙有關的神經元變性，從而導致認知功能障礙[24]。研究表明，Aβ是構象不同的可溶性抗體，其特點是緊密結合神經節苷脂，這種結合是依賴膽固醇誘導的[25]。Bettermann 等[26]研究描述了他汀類藥物在MCI向癡呆進展的作用，發現服用他汀類藥物降低患老年癡呆癥的風險，他汀類藥物影響膽固醇生物合成及腦內代謝，進而影響淀粉樣前體蛋白的代謝。

2.3.4腦卒中腦卒中加重老年人MCI認知功能障礙的主要原因是神經細胞損傷引發的腦功能障礙，尤其是與認知功能密切相關的腦功能區受到破壞，直接造成認知功能下降。Stephan等[27]研究指出在腦卒中的情況下，認知能力下降預測癡呆風險。在社區居住的245例意大利老年人進行了評估血管疾病對MCI進展的影響研究[28]，245例意大利老年人2.5年的隨訪研究表明52%的受試者中癡呆進展觀察期間，個人臨床因素或血管匯總得分沒有增加發展為癡呆的風險，提示腦卒中風險與發展為癡呆的風險增加無關，然而在調整了性別、年齡、教育、累積的疾病、簡易智能精神狀態檢查量表、MCI亞型、apoE基因型，結合Hachinski分數>4將增加向任何形式的老年癡呆癥進展的風險。在中國人口進行的超過5年觀察研究[29]表明血管危險因素增加MCI向阿爾茨海默病的進展，研究人員報道：血管危險因素(包括高血壓、糖尿病、腦血管病和高膽固醇血癥)增加發展為阿爾茨海默病的風險，血管疾病的治療減少轉換為癡呆的風險。雖然沒有評估藥物治療依從性和臨床治療目標，該研究提出了針對MCI血管危險因素管理與干預的方法來減少發展為癡呆。

2.4神經精神癥狀抑郁、淡漠是MCI患者常見的神經精神癥狀,研究顯示在479例診斷MCI老年人中出現精神癥狀有150例，多達30%[30]。抑郁通過影響神經內分泌軸，增加腎上腺皮質激素的分泌，導致腦損傷，從而引起認知功能下降[31]，精神癥狀提示更差的相關癡呆預后[32]。Niti等[33]研究發現,apoEε4基因攜帶者中抑郁患者比非抑郁患者認知下降更顯著，可能說明apoEε4基因只有與其他危險因素如抑郁共同存在時，才表現為明顯的危險因素，抑郁亦只有在存在基因敏感性因素時才會導致認知功能下降。Richard等[34]一項研究發現，淡漠癥狀增加MCI進展阿爾茨海默病的風險。Peters等[35]對230例診斷MCI老年人，通過認知和神經精神病學相關量表(簡易智能精神狀態檢查量表、臨床癡呆評定量表和神經精神量表)計算預測發展為癡呆風險，整體神經精神量表的成績表明，即使是一個輕微的精神癥狀都將增加發展為癡呆風險，同時發現干預精神癥狀可能會減少MCI向癡呆進展。

3疾病進展的影像學標記

結構磁共振成像可以檢測逐步萎縮的大腦，從而了解阿爾茨海默病發展過程。有研究已經證實結構磁共振成像能監測衰老的敏感性變化，在不同區域的大腦皮質的結構變化已被證明能預測MCI向阿爾茨海默病發展的進程，內側顳葉萎縮能更好評估預測從MCI發展到任何形式的癡呆癥[36]。腦白質病變在MCI和阿爾茨海默病中病變表現更廣泛。腦白質在認知功能障礙早期階段最先受影響，前穹窿海馬萎縮的微觀結構退化可作為患者早期階段一種新型成像標記[37]。Devine等[38]研究在英國記憶診所接受治療一小群MCI患者,評估腦白質嚴重程度和MCI向癡呆轉換時間關系，研究人員沒有發現腦白質嚴重程度與轉化為癡呆時間進程之間的關系，但注意到更高的年齡和MCI的遺忘亞型是提前進入癡呆唯一相關的獨立變量。Brickman等[39]研究顯示，腦白質高信號和阿爾茨海默病沒有聯系，在這個問題上目前缺乏充分的公認證據。此外,Bombois等[40]研究注意到越來越多的皮質下白質高信號與血管或混合性癡呆相關。

4展望

由于癡呆尚無針對病因的治療措施，早期診斷、早期干預成為改善癡呆預后的關鍵手段之一，對MCI向癡呆進展的危險因素研究是目前認知障礙領域的關注熱點。雖然從遺傳風險、腦脊液生物學標記、影像學變化、神經精神癥狀、伴隨疾病等各個方面取得較大進展，但是對臨床有指導作用的危險因素以及有效干預措施尚不完善。因此，需要更多的研究來揭示MCI向癡呆進展的危險因素，更為重要的是，臨床醫師應該采取積極有效的干預措施延緩MCI向癡呆進展。

參考文獻

[1]Petersen RC,Roberts RO,Knopman D,etal.Mild cognitive impairment:ten years later [J].Arch Neurol,2009,66(12):1447-1455.

[2]Boustani MA,Sachs GA,Alder CA,etal.Implementing innovative models of dementia care:The Healthy Aging Brain Center[J].Aging Ment Health,2011,15(1):13-22.

[3]Molano J,Boeve B,Ferman T,etal.Mild cognitive impairment associated with limbic and neocortical Lewy body disease:a clinicopathological study[J].Brain,2010,133(2):540-556.

[4]Tschanz JT,Welsh-Bohmer KA,Lyketsos CG,etal.Conversion to dementia from mild cognitive disorder:the Cache County Study[J].Neurology,2006,67(2):229-234.

[5]Elias-Sonnenschein LS,Viechtbauer W,Ramakers IH,etal.Predictive value of APOE-epsilon4 allele for progression from MCI to AD-type dementia:a metaanalysis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(10):1149-1156.

[6]Rodriguez E,Sanchez-Juan P,Vazquez-Higuera JL,etal.Genetic risk score predicting accelerated progression from mild cognitive impairment to Alzheimer′s disease[J].J Neural Transm,2013,120(5):807-812.

[7]Mattsson N,Portelius E,Rolstad S,etal.Longitudinal cerebrospinal fluid biomarkers over four years in mild cognitive impairment[J].J Alzheimers Dis,2012,30(4):767-778.

[8]Vos S,van Rossum I,Burns L,etal.Test sequence of CSF and MRI biomarkers for prediction of AD in subjects with MCI[J].Neurobiol Aging,2012,33(10):2272-2281.

[9]Mitchell AJ.CSF phosph orylated tau in the diagnosis and prognosis of mild cognitive impairment and Alzheimer′ s disease:A meta analysis of 51 studies[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(9):966-975.

[10]Albert MS,DeKosky ST,Dickson D,etal.The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer′s disease:recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer′s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer′s disease[J].Alzheimers Dement，2011,7(3):270-299.

[11]Gupta VB,Laws SM,Villemagne VL,etal.Plasma apolipoprotein E and Alzheimer disease risk:the AIBL study of aging[J].Neurology,2011,76(12):1091-1098.

[12]Llano DA,Devanarayan V,Simon AJ,etal,The Alzheimer′s Disease Neuroimaging state classification and for the prediction of progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2013,27(3):233-243.

[13]Choo IH,Ni R,Scholl M,etal.Combination of 18F-FDG PET and cerebrospinal fluid biomarkers as a better predictor of the progression to Alzheimer′s disease in mild cognitive impairment patients[J].J Alzheimers Dis,2013,33(4):929-939.

[14]ZouY,Zhu Q,Deng Y,etal.Vascular risk factors and mild cognitive impairment in the elderly population in Southwest China[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen,2014,29(3):242-247.

[15]Li L,Wang Y,Yan J,etal.Clinical predictors of cognitive decline in patients with mild cognitive impairment:the Chongqing aging study[J].J Neurol，2012,259(7):1303-1311.

[16]Sharp SI,Aarsland D,Day S,etal.Alzheimer′s SocietyVascular Dementia Systematic Review Group,Ballard C.Hypertension is a potential risk factor for vascular dementia:systematic review[J].Int J Geriatr Psychiatry,2011,26(7):661-669.

[17]Wysocki M,Luo X,Schmeidler J,etal.Hypertension is associated with cognitive decline in elderly people at high risk for dementia[J].Am J Geriatr Psychiatry,2012,20(2):179-187.

[18]Nagai M,Hoshide S,Kario K.Hypertension and dementia[J].Am J Hypertens,2010,23(2):116-124.

[19]Hoffman LB,Schmeidler J,Lesser GT,etal.Less Alzheimer disease neuropathology in medicated hypertensive than nonhypertensive persons[J].Neurology,2009,72(20):1720-1726.

[20]Roberts RO,Geda YE,Knopman DS,etal.Association of duration and severity of diabetes mellitus with mild cognitive impairment[J].Arch Neurol,2008,65(8)：1066-1073.

[21]Wright RJ,Frier BM.Vascular disease and diabetes:is hypoglycaemia an aggravating factor [J].Diabetes Metab Res Rev,2008,24(5):353-363.

[22]Xu W,Caracciolo B,Wang HX,etal.Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes[J].Diabetes,2010,59(11):2928-2935.

[23]Matsuzaki T,Sasaki K,Hata J,etal.Association of Alzheimer disease pathology with abnormal lipid metabolism:the Hisayama Study[J].Neurology,2011,77(11):1068-1075.

[24]Park SH,Kim JH,Choi KH,etal.Hypercholesterolemia accelerates amyloid b-induced cognitive deficits[J].Int J Mol Med,2013,31(3):577-582.

[25]Hong S,Ostaszewski BL,Yang T,etal.Soluble Aβ oligomers are rapidly sequestered from brain ISF in vivo and bind GM1 ganglioside on cellular membranes[J].Neuron,2014,82(2):308-319.

[26]Bettermann K,Arnold AM,Williamson J,etal.Statins,risk of dementia,andcognitive function:secondary analysis of the ginkgo evaluation of memory study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2012,21(6):436-444.

[27]Stephan BC,Minett T,Muniz Terrera G,etal.Dementia prediction for people with stroke in populations:is mild cognitive impairment a useful concept [J].Age Ageing,2014,85(7):2454-2500.

[28]Clerici F,Caracciolo B,Cova I,etal.Does vascular burden contribute to the progression of mild cognitive impairment to dementia [J].Dement Geriatr Cogn Disord,2012,34(3/4):235-243.

[29]Li J,Wang YJ,Zhang M,etal.Vascular risk factors promote conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease[J].Neurology，2011,76(17):1485-1491.

[30]Peters ME,Rosenberg PB,Steinberg M,etal.Prevalence of neuropsychiatric symptoms in CIND and its subtypes:the Cache County Study[J].Am J Geriatr Psychiatry，2012,20(5):416-424.

[31]Rosenberg PB,Mielke MM,Appleby B,etal.Neuropsychiatric symptoms in MCI subtypes:theimportance of executive dysfunction[J].Int J Geriatr Psychiatry,2011,26(20):364-372.

[32]Wylie MA,Shnall A,Onyike CU,etal.Management of frontotemporal dementia in mental health and multidisciplinary settings[J].Int Rev Psychiatry,2013,25(2):230-236.

[33]Niti M,Yap KB,Kua EH,etal.APOE -epsilon4，depressive symptoms， and cognitive decline in Chinese older adults Singapore Longitudinal Aging Studies[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2009,64(2):306-311.

[34]Richard E,Schmand B,Eikelenboom P,etal.Symptoms of apathy are associated with progression from mild cognitive impairment to Alzheimer′s disease in non-depressed subjects[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2012,33(2/3):204-209.

[35]Peters ME,Rosenberg PB,Steinberg M,etal.Neuropsychiatric symptoms as risk factors for progression from CIND to Dementia:The Cache County Study[J].Am J Geriatr Psychiatry,2013,21(11):1116-1124.

[36]Becker JA,Hedden T,Carmasin J,etal.Amyloid-beta associated cortical thinning in clinically normal elderly[J].Ann Neurol,2011,69(6):1032-1042.

[37]Zhuang L,Sachdev PS,Trollor JN,etal.Microstructural white matter changes,not hippocampal atrophy,detect early amnestic mild cognitive impairment[J].PLoS One,2013,8(3):e58887.

[38]Devine ME,Fonseca JA,Walker Z.Do cerebral white matter lesions influence the rate of progression from mild cognitive impairment to dementia [J].Int Psychogeriatr,2013,25(1):120-127.

[39]Brickman AM,Provenzano FA,Muraskin J,etal.Regional white matter hyperintensity volume,not hippocampal atrophy,predicts incident Alzheimer disease in the community[J].Arch Neurol，2012,69(12):1621-1627.

[40]Bombois S,Debette S,Bruandet A,etal.Vascular subcortical hyperintensitiespredict conversion to vascular and mixed dementia in MCI patients[J].Stroke，2008,39(7):2046-2051.

The Risk Factors of Mild Cognitive Dysfunction Developing into DementiaCAOYing,LVYang. (DepartmentofGeriatrics,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract：Mild cognitive impairment(MCI) is a transition state between normal cognition and dementia.Positive research of risk factors for MCI developing into dementia,paying attention to identify risk factors for early cognitive impairment,can help to prevent or delay the progress of MCI into dementia.The mechanism of MCI developing into dementia is very complex,and is associated with a variety of factors.Genetic factors,biological markers,nerve mental symptoms,chronic diseases,and imaging changes are risk factors for the MCI development into dementia,but the risk factors with clinical guiding function and effective intervention are not perfect yet.Therefore,more studies are needed to reveal the risk factors of MCI developing into dementia,and the clinicians should take positive and effective intervention measures to delay the progress of MCI into dementia.

Key words：Alzheimer disease； Mild cognitive impairment； Dementia； Risk factors

收稿日期：2014-10-22修回日期：2015-03-03編輯：相丹峰

基金項目：國家臨床重點專科建設項目(國衛辦醫函〔2013〕544號)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.002

中圖分類號：R749.16

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3076-04