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腸功能障礙進展

2015-02-20 19:43:56張安平
創傷外科雜志 2015年6期
關鍵詞:治療診斷

張安平

·講座·

腸功能障礙進展

張安平

【摘要】隨著對腸功能研究的不斷深入,腸衰竭和腸功能障礙的內涵不斷豐富。腸黏膜屏障功能的改變是腸功能障礙發生的關鍵因素之一。在臨床上腸功能是判斷危急重患者預后的重要指標,正確地預防和診治腸功能障礙則對改善危急重患者的預后具有重要價值。

【關鍵詞】腸功能障礙;腸衰竭;腸黏膜;診斷;治療

作者單位:400042重慶,第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所胃結直腸外科

腸道不僅是營養物質消化和吸收的重要器官,它還是重要的代謝和免疫器官。創傷、休克、手術、嚴重感染等嚴重應激反應所致腸黏膜損傷的首要組織學特征是腸絨毛頂部上皮細胞的壞死、脫落而導致腸黏膜屏障損傷,腸黏膜通透性增高,內毒素及細菌進入體內,發生腸源性感染和多器官功能障礙。在嚴重創傷及各種重癥患者的病理生理狀態下,腸功能障礙(intestinal dysfunction,ID)可能是引起全身性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的啟動因子和刺激因子,是膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(multiple organ disfunction syndrome,MODS)的“發動機”。由于腸功能的復雜性如選擇性吸收營養物質、內分泌、免疫、代謝和屏障等,誘發腸功能障礙的病理狀態以及腸功能障礙與MODS的關系等尚未完全明了,迄今尚未對腸功能障礙的診斷標準形成完全共識。隨著對腸功能障礙發生機制的深入研究,對其認識也取得了較大進展,而重視腸功能障礙的診治在臨床上則顯得尤為關鍵。

1腸功能障礙的概念及再認識

20世紀50年代在文獻中出現“腸衰竭(intestinal failure,IF)”一詞,但是沒有完整的含義。1956年Irving[1]認為腸衰竭是“功能性腸道減少,不能滿足食物的消化吸收”。1981年Fleming和Remington[2]首先提出腸衰竭的定義為“腸道功能下降至難以維持消化、吸收營養的最低需要量”,這一定義在多數情況下其實等同于那些需要長期胃腸外營養患者,忽略了可能僅需要補充液體和電解質的腸功能障礙。2001年Nightingal[3]將腸衰竭的定義更新為“由于腸道吸收能力的降低, 需要補充營養與(或)水分及電解質以維持患者健康與(或) 生長發育”,但上述定義均未提及腸衰竭的病因。2006年一個國際共識提出了包含腸衰竭病因在內的新定義:腸衰竭是“由于腸梗阻、腸道運動障礙、外科切除、先天性缺陷或腸道本身病變引起的腸吸收功能喪失,特征是機體不能滿足蛋白質-能量、液體電解質和微量營養物質的平衡”[4]。早期腸衰竭定義對腸功能的認識偏重于對營養物質的消化吸收功能,但腸道除了有消化吸收功能,還有腸管蠕動、免疫調節、激素分泌、黏膜屏障等功能,其中黏膜屏障功能是腸道具有的特定功能。在嚴重應激的情況下,腸黏膜屏障功能障礙的危害性遠遠大于單純的消化吸收功能不足,在以往的文獻中關于腸衰竭定義的不足之處是它并未包含腸黏膜屏障功能障礙。1992年Deitch[5]提出的診斷標準將“腸功能障礙”定義為腹脹、不耐受食物5d以上;而“腸衰竭”則為應激性潰瘍出血需要輸血與非結石性急性膽囊炎[3]。20世紀90年代后人們在臨床工作中逐漸認識到以腸功能障礙替代腸衰竭更能反映出腸損傷后逐漸發生的病理變化,更符合臨床的實際情況和需要。1991年美國胸科醫師協會與危重醫學學會(ACCP/SCCM)建議以“功能障礙”替代“衰竭”,但仍對腸功能障礙的概念及防治缺乏明確的表述。近年來腸功能已成為判斷危重患者預后的一個重要指標,由于腸道功能的復雜性及其缺乏明確的功能監測指標,至今尚沒有普遍認可的腸功能障礙定義,以腸功能障礙取代腸衰竭也不像其他器官功能障礙那樣得到認可。2004年黎介壽認為[6],從概念上來說,以腸功能障礙一詞替代腸衰竭更適合臨床的需要,腸功能障礙應包含消化、吸收障礙與腸黏膜屏障障礙。建議腸功能障礙定義為“腸實質和(或)功能的損害導致消化、吸收和(或)黏膜屏障功能產生障礙”。它參與了應激時機體的病理生理改變,被認為是“機體應激的中心器官”和“多器官功能障礙綜合征的發動機”。腸功能障礙可表現為消化吸收障礙、動力障礙和屏障障礙,腸功能障礙的定義概括這三個方面的含義和臨床特征則可能更為全面。

事實上在腸功能障礙發生之前腸道內環境即出現了特征性的病理改變。2008年Malbrain和De Laet等[7-8]將以腸缺血水腫、腸黏膜通透性增加為病理基礎的綜合征命名為急性腸損傷(acute bowel injury,ABI)或急性腸傷害綜合征(acute intestinal distress syndrome,AIDS)。這些新概念的提出極大豐富了腸功能障礙的內涵。ABI是由多種因素(包括外傷、休克、嚴重感染、膿毒癥和過度體液復蘇等)引起,以腸壁缺血水腫、腸黏膜通透性增加為病理基礎,伴或不伴腹腔間隙綜合征。若缺血水腫得不到及時糾正,腸黏膜通透性進一步增加,將發生腸道細菌易位、SIRS,最終導致AIDS。ABI和AIDS是同一病理過程的不同階段,臨床上主要表現為腸功能障礙,包括消化、吸收障礙、 腹脹、腹瀉、腹痛、腸鳴音減弱和腸源性感染等。ABI和AIDS概念的提出,總結和分析了臨床上多種因素引起的以腸黏膜缺血水腫、通透性增加為基礎的一組疾病,具有臨床常見、病情緊急、預后差等特點,又以腸道自身最基本的病理改變為基礎,是機體遭受多種打擊后全身變化的有機組成[9]。因此隨著對腸功能障礙的研究不斷深入,其概念內涵也將不斷變化和更為準確。

2腸功能障礙的分型

Okada等[10]將腸衰竭分為2型,一型是以短腸綜合征(short bowel syndrome,SBS)為代表的功能性腸道的減少,另一型則是各種因素導致的運動功能受損和廣泛實質損傷所致的腸衰竭。他已認識到腸屏障功能障礙最終也是腸衰竭的表現形式之一,但沒有將其單獨分型。任建安和黎介壽[11]2003年提出將腸功能障礙分為3型:Ⅰ型即功能性小腸長度絕對減少型,如SBS;Ⅱ型即小腸實質廣泛損傷型,如放射性腸損傷、炎性腸病等所致的腸功能障礙,各種原因所致的腸外瘺、腸梗阻當屬此型,但多數為急性,可逆轉;Ⅲ型則是以腸黏膜屏障功能損害為主,可同時伴有腸消化吸收功能的障礙,如嚴重創傷、出血、休克、嚴重感染所致的腸功能障礙。近年來有學者嘗試對腸功能障礙提出新的分類,Ⅰ型多指腹部手術后自限性腸功能障礙;Ⅱ型是危重患者的腸功能障礙。這些患者除行小腸廣泛切除外,還并發有感染、代謝和營養并發癥,需要多學科綜合治療及代謝和營養支持;Ⅲ型是需要長期甚至終身營養支持的慢性腸衰竭[12]。其中,Ⅰ型腸功能障礙患者多數可在非專科中心的醫院治療,通過補液、維持水電解質平衡、腸外/腸內營養支持一段時間后,可完全康復而不留后遺癥。Ⅲ型腸功能障礙主要指SBS患者,需要小腸移植或終身腸外營養支持。臨床上最關注的是Ⅱ型腸功能障礙,常見病因有廣泛腸切除、腸系膜血管栓塞、炎癥性腸病、腸瘺、機械性或功能性腸梗阻,特別要強調腹腔感染可單獨或聯合作用而導致或加劇Ⅱ型腸功能障礙,臨床上常常是多因素聯合、交互作用,因此制定合理的治療策略尤為重要。國外已制定了針對Ⅱ型腸功能障礙的指南,稱為“Sepsis-Nutrition-Anatomy-Plan”模式( 簡稱SNAP模式)[13]。營養不良的患者行腸切除并發腸瘺和腹腔感染,在控制感染的基礎上,還需要營養和代謝支持以及外科重建等,患者的腸功能障礙不僅是由于小腸廣泛切除和腸瘺形成而導致的短腸綜合征,還有腹腔感染對腸道功能的繼發損傷。針對腸功能障礙不同病因的處理具有明確的時相性,首先是引流和清除腹腔感染;其次是營養支持和代謝底物的補充;最后才考慮確定性外科重建手術。因此可根據我國的國情,先制定腸功能障礙的治療指南,在指導治療成功的基礎上再進一步完善腸功能障礙的科學定義及分型。

3腸功能障礙的發生機制

正常情況下腸道黏膜是血流最為豐富的部位,由于腸道微循環的結構及黏膜代謝有其特殊性,即腸絨毛中央微動脈、微靜脈及毛細血管之間存在氧的短路交換,導致絨毛頂部的氧分壓大大低于動脈血中的水平,這一現象在腹部創傷、嚴重燒傷、顱腦創傷、海水浸泡、外科手術等嚴重打擊導致低灌注時更為明顯。腸道組織對缺血有較高的易感性,甚至在體循環血流動力學指標恢復正常后仍存在腸道循環灌注障礙。特別是嚴重創傷后腸道血流灌注急劇而持久地降低,加劇腸黏膜氧供不足形成腸黏膜的缺血缺氧性損害,導致腸功能障礙的發生。腸功能障礙的發生主要包括腸黏膜屏障功能障礙、胃腸激素紊亂和谷氨酰胺缺乏等。

腸黏膜屏障功能障礙是指腸道的機械、生物、免疫及化學屏障功能受損,導致腸道的自我修復、抗損傷以及阻礙各種未經消化或者有害物質進入機體的能力下降的現象。各種原因引起的腸黏膜損傷、萎縮,腸通透性增加,腸菌群失調,從而導致細菌和(或)內毒素易位,可誘發和(或)加重全身炎癥反應和多器官功能障礙。對危重疾病的發生、發展、轉歸有重要影響。

腸道機械屏障損傷包括腸上皮細胞、細胞間連接破壞和腸上皮細胞凋亡。腸機械屏障主要由腸上皮細胞、細胞間緊密連接、黏附連接和腸腔分泌物組成。其中緊密連接和黏附連接組成頂端連接復合體。腸上皮細胞及細胞間緊密連接是決定腸道通透性的最重要因素。在創傷、休克、手術、嚴重感染等各種應激狀態下腸道損傷最主要的病理生理學變化是缺血再灌注損傷,腸道缺血/再灌注損傷加重最初的SIRS而導致早期MODS。正常情況下,細胞內黃嘌呤氧化酶主要以脫氫酶的形式存在。在缺血過程中黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤將在組織中蓄積,再灌注之后,黃嘌呤氧化酶在氧的參

、封3)

與下催化黃嘌呤和次黃嘌呤生成尿酸的同時,釋放大量氧自由基,導致細胞受損及細胞間連接斷裂。通過擾亂細胞跨膜離子轉運,鈣離子超載和環腺苷-磷酸的增加最終引起細胞凋亡,而中性粒細胞釋放蛋白水解酶和自由基將引起腸黏膜損傷[14]。腸上皮細胞間的緊密連接可被血栓素A2、血小板活化因子、內皮素-1、γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α(TNF -α)、白介素-17(IL-17)、Toll樣受體2(TLR)等多種細胞因子及腸上皮下的免疫系統動態調控[15-16],且調控機制復雜并形成交互作用網絡。這些炎癥因子或信號傳導分子參與調控腸通透性而導致腸功能黏膜屏障障礙。腸道內的生物屏障是由腸道常駐菌與腸黏膜微空間結構形成一個相互依賴又相互作用的微生態系統。正常菌群對機體定植抗力(colonization resistance) 具有重要作用,可阻止腸道條件致病菌的定植與大量增殖。在抑制炎癥反應和維持結腸穩態中,共棲菌TLR的激活起了重要作用[17]。細胞質先天免疫識別受體NOD2的低表達可能是對腸道微生物寄居的一種保護機制,當外源性微生物入侵時,機體可能通過其他微生物識別受體激活轉錄因子蛋白家庭(NF-κB)而上調NOD2 的表達,啟動其介導的信號通路。同時NOD2表達缺陷使病原入侵后上皮細胞不能正常活化及分泌內源性抗菌肽和趨化因子,使病原菌生長繁殖得不到有效控制,過度生長的細菌可產生直接的細菌毒作用,尤其是作為革蘭陰性菌胞壁脂多糖部分(LPS),可激活補體,產生刺激血管激肽等,破壞腸上皮細胞的結構與功能,甚至引起細胞壞死,使腸黏膜通透性增加,促使細菌移位,引發菌血癥、內毒素血癥等[18-19]。

腸道免疫系統主要包括分泌型免疫球蛋白(SIGA)、腸上皮細胞之間及位于板層的淋巴細胞、淋巴濾泡、Payer’s小體、腸系膜淋巴結和系統性的宿主防御,如網狀內皮系統。它們在維護腸道免疫功能、防止細菌黏附與易位方面起了重要作用[20]。SIGA是體內分泌量最大的免疫球蛋白,主要由腸黏膜固有層中的B淋巴細胞產生,在黏膜表面形成免疫屏障,對腸道菌群具有調節作用,它能有效阻止細菌對腸上皮表面的吸附,中和病毒、毒素和酶等生物活性抗原等。腸Peyer’s 小體均暴露于腸腔以接受腸源性抗原負載的增加。淋巴細胞凋亡在炎癥反應早期將直接或間接地誘導通過高動力和高代謝而產生和釋放淋巴細胞凋亡調節因子。腸上皮細胞系(IEC)是防御共棲菌和腸腔病原微生物的第一道防線。各種嚴重應激均可使腸黏膜固有層受損,SIGA合成分泌減少,破壞腸黏膜屏障的完整性,減弱腸道的免疫屏障作用。

腸道化學屏障主要是指腸上皮細胞分泌的黏液及腸內存在的消化液和消化酶等。腸液中主要包括黏液、碳酸氫鹽、膽鹽、免疫球蛋白、表面活性磷脂、三葉肽等;腸酶主要包括腸肽酶類、脂肪酶、淀粉酶等。它們對于保護腸屏障功能具有重要作用。研究顯示膽汁可影響腸道相關淋巴組織的T 淋巴細胞歸巢與分布,可直接抑制類桿菌屬、梭菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌增長。通過直接黏合腸腔內內毒素和細菌預防腸內毒素和細菌移位,缺乏膽鹽將導致主要以革蘭陰性菌過度增長的菌群失衡。同時膽汁可增加腸絨毛的密度并誘導腸壁構成元件的迅速生長,維持腸道細胞緊密連接的完整性。三葉肽能趨化損傷黏膜周圍完好的上皮細胞向損傷區域遷移覆蓋,或通過與黏液糖蛋白的相互作用與交聯,加強黏液凝膠層,從而增強胃腸道黏膜防御屏障的能力。如果這些黏液分泌異常,將使得腸道的化學屏障功能減低甚至受損。

腸功能障礙的發生還包括胃腸激素紊亂和谷氨酰胺缺乏。嚴重創傷和危重患者胃腸激素分泌紊亂,將導致腸道蠕動減緩。而谷氨酰胺為胃腸道黏膜和免疫細胞提供代謝能量,當機體谷氨酰胺代謝紊亂時受損腸壁將無法得到修復。二者均可導致腸道內細菌和毒素不能有效清除,細菌過度生長甚至易位,毒素吸收增多,腸通透性增加,腸道內細菌和細菌毒素經受損腸壁進入循環系統,散布到全身,最終導致腸功能障礙。

因此無論是腸黏膜屏障損傷還是胃腸激素紊亂和谷氨酰胺缺乏等均可能導致腸功能障礙,各種病因和機制相互協同,加重SRIS而誘發MODS的發生。盡管目前研究眾多,但腸功能障礙的發生機制非常復雜,仍需進一步研究。

4腸功能障礙的檢測和診斷

目前腸功能障礙的檢測主要是腸黏膜屏障功能障礙的檢測。腸黏膜屏障功能障礙是臨床上創傷、休克、手術、嚴重感染等嚴重應激反應的共同病理生理過程,目前認識尚不全面,診斷手段缺乏,診斷標準不甚確定[20]。目前還缺乏直接反映腸黏膜屏障功能的檢測方法,臨床多采用間接方法進行監測。反映腸通透性的檢測指標包括:尿乳果糖和甘露醇比值(L/M),二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)活性,內毒素水平;反映腸黏膜損傷的指標如D-乳酸含量;反映腸缺血缺氧的指標如腸型脂肪酸結合蛋白(intestinal fatty acid bindingtrogein,IFABP)和腸黏膜pH 值。腸道細菌易位是腸道黏膜屏障功能障礙的突出表現,臨床診斷比較困難,主要依靠腹水培養、血培養、淋巴結活檢等。如果腹水培養或血培養細菌陽性而無其他明確的感染病灶,特別是危重患者出現原發性腹膜炎,應考慮腸道細菌易位,應用PCR分子生物學方法行腹水、血液微生物學檢查,可能得到快速、高效的診斷。而通過測定T淋巴細胞亞群、CD4+/CD8+比值和SIGA等細胞免疫和體液免疫指標,能一定程度上反應腸免疫屏障功能變化。

在臨床上腸黏膜屏障功能障礙除了原發病的各種表現外,主要表現為腹痛、腹脹、腹瀉或便秘,甚至下消化道大出血、肛門排便、排氣停止等,常伴有消化、吸收功能障礙,或出現不能耐受食物等癥狀。根據中華醫學會消化病分會“腸屏障功能障礙臨床診治建議”[22],以下作為腸屏障功能障礙主要診斷依據:(1)患者存在可能導致腸屏障功能障礙的危重疾病;(2)在原發病基礎上出現腹痛、腹脹、腹瀉或便秘或消化道出血、不能耐受食物等癥狀以及腸鳴音減弱或消失等體征(需排除麻醉和藥物引起的腸鳴音變化);(3)血漿內毒素水平增高[酶聯免疫吸附法(ELISA)>55.34EU/L];(4)通透性增加(高效液相色譜分析,L/M>0.178)或腸低灌注(ELISA法測尿液24h I-FABP>17ng);(5)血、腹水培養細菌陽性而無其他明確的感染病灶。(1)+(2)項為診斷所必需條件,(1)+(2)+(3)+(4)項或(1)+(2)+(5)項可基本確診,(1)+(2)+(3)項可作為擬診病例。

5腸功能障礙的治療

休克、創傷、嚴重感染、手術等嚴重應激反應誘發腸功能障礙在臨床中值得引起高度重視。目前腸功能障礙的治療措施主要包括以下幾個方面:積極治療引起腸功能障礙的原發疾病;調整內穩態、改善腸道微循環;重建腸道的連續性;合理實施營養支持;促進腸黏膜修復,維護腸黏膜屏障;維持腸道菌群平衡、避免菌群失衡發生;小腸移植;中藥大黃的應用等。臨床上積極治療創傷、休克、嚴重感染等各種引起腸功能障礙的原發疾病是關鍵,同時維持有效循環血量,應用血管活性藥物,可酌情使用活血化瘀類藥物,改善腸道血液供應甚為重要,可以降低腸黏膜通透性、減少腸道細菌和內毒素易位。合理應用抗生素,控制腹腔感染,適當補充益生菌,避免發生菌群失調,保持腸道菌群結構,以改善腸微生態環境。合理實施營養支持,全胃腸外營養對于改善患者的營養狀態有積極作用,但實施時間不宜太長。腸內營養有助于保持腸黏膜屏障功能,提供免疫力,減輕對創傷的高代謝反應。危重患者的腸內營養可在內環境進入穩定狀態后給予,一些特殊營養物質如谷氨酰胺、精氨酸、ω-不飽和脂肪酸和核苷酸以及腸黏膜修復的藥物等可改善腸和全身的免疫功能,增強腸結構和功能的保持作用,維持腸黏膜屏障結構的完整性。合理運用SNAP模式,制定符合患者病情的個體化治療方案,使外科重建消化道的完整性甚至小腸移植成為治療腸功能障礙的重要環節。合理應用以上相關措施將有助于在恢復腸功能的基礎上控制其向SIRS和MODS的發展,對改善患者的愈后具有重要意義。

6結語

腸功能障礙概念的提出,是臨床醫學尤其是胃腸道疾病理論的重大進展。隨著對其發生機制的深入研究,特別是在基因水平與分子水平的研究不斷取得進步,腸功能障礙的內涵、分型、腸功能障礙的檢測方法及診斷標準也將隨研究的不斷創新而更為準確。但應該注意的是腸功能障礙的多因素聯合、交互作用,以及其發生機制的復雜性,目前臨床診治仍具有很大挑戰性。

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(本文編輯:黃利萍)

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G

肝臟損傷嚴重肝臟損傷伴大失血的損害控制性復蘇救治

1:25

感染骨折內固定術后感染分期及治療進展

3:277

骨科圍手術期預防性使用抗菌藥物的合理性分析

6:564

跟骨骨折跟骨骨折術后療效影響因素的相關分析

2:149

經皮撬撥復位結合有限切開解剖鋼板內固定治療跟骨骨折

2:178

有限內固定治療開放性跟骨骨折

3:232

跟骨骨折術后切口并發癥的臨床分析與防治

3:273

跟骨骨折外側入路內固定術后并發癥防治體會

6:526

肱骨骨折肱骨髁間骨折雙鎖定鋼板內固定尺神經前置的臨床效果分析

1:36

不同手術方式治療肱骨遠端骨折的療效觀察

3:217

有限切開微創空心螺釘治療成人不穩定性肱骨近端骨折

3:222

骨不連橈骨莖突切除后修鑿成帶筋膜蒂骨瓣治療腕舟狀骨骨不連

1:70

鑲嵌式外固定器加壓固定不植骨治療肥大性骨不連

3:264

富血小板血漿結合鎖定加壓鋼板內固定治療四肢長管狀骨骨折術后骨不連

6:560

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1:17

股骨骨折生物型與骨水泥型人工髖關節置換治療高齡轉子間骨折早期療效的比較

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Vancouver B型股骨假體周圍骨折治療進展

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股骨近端抗旋髓內釘治療老年股骨粗隆間骨折臨床體會

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骨水泥型雙極人工股骨頭置換術治療老年股骨轉子間粉碎性骨折臨床分析

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2:138

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4:367

骨水泥植入綜合征致死1例報告

4:381

高齡股骨粗隆間骨折半髖關節置換與股骨髓內釘治療臨床比較研究

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H

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Progress of intestinal dysfunction

ZHANGAn-ping

(Department of Gastric & Colorectal Surgery,Institute of Surgery Research,Daping Hospital,

Third Military Medical University,Chongqing400042,China)

【Abstract】With the constant in-depth study of intestinal function,intestinal failure and intestinal dysfunction have enriched the connotation.The change of intestinal mucosal barrier function is a key factor to the occurrence of intestinal dysfunction.Clinically,the intestinal function is an important prognostic indicator for critically ill patients.The correct prevention,diagnosis and treatment of the intestinal dysfunction have significant value for improving the prognosis of critically ill patients.

【Key words】intestinal failure;intestinal dysfunction;intestinal mucosa;diagnosis;treatment

(收稿日期:2015-01-19;修回日期:2015-03-05)

【中圖分類號】R 574.4

【文獻標識碼】A【DOI】10.3969/j.issn.1009-4237.2015.06.036

文章編號:1009-4237(2015)06-0575-04

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