干細(xì)胞對(duì)急性呼吸窘迫綜合征治療的研究進(jìn)展 *

干細(xì)胞對(duì)急性呼吸窘迫綜合征治療的研究進(jìn)展*

楊艷利 綜述王導(dǎo)新 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 重慶 400010)

【摘要】急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是呼吸內(nèi)科的危重癥，目前以機(jī)械通氣和支持治療為主，但死亡率仍高。因此，創(chuàng)新的治療方法顯得十分必要。而干細(xì)胞(stem cells)是一類(lèi)具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞類(lèi)群，是再生醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)干細(xì)胞尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)直接分化和旁分泌機(jī)制作用于ARDS，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)肺組織再生修復(fù)、抑制肺纖維化等作用，可能成為ARDS一種新的治療手段，本文就ARDS治療新進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】急性呼吸窘迫綜合征； 干細(xì)胞； 間充質(zhì)干細(xì)胞； 旁分泌效應(yīng)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 563.8

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.10.047

Abstract【】ARDS is a critical case of respiratory medicine, and the therapy is mainly mechanical ventilation combine with support treatment at present. The mortality of ARDS still reminds high, so innovative treatment seems to be necessary. However, Stem cells are a class of cell groups with self-renewal and differentiation potential, is a hotspot research on regenerative medicine. In recent years, a growing number of studies have confirmed that stem cells especially mesenchymal stem cells may be a new therapy of ARDS, giving the evidence that they can modulate the immune response, facilitate lung regeneration and repair, and inhibition pulmonary fibrosis via differentiation and paracrine action.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81270141)

通訊作者：王導(dǎo)新，教授，《西部醫(yī)學(xué)》編委，E-mail：wangdaoxin1@163.com

收稿日期：( 2015-03-10； 編輯： 陳舟貴)

ProgressionofstemcellsfortreatmentofARDSYANGYanlireviewingWANGDaoxinchecking

(Department of Respiratory Medicine，The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chognqing 400010, China)

【Keywords】Acuterespiratorydistresssyndrome；Stemcells；Mesenchymalstemcells；Paracrineaction

急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)是由肺內(nèi)外多種致病因素，如膿毒血癥、嚴(yán)重肺部感染、胃內(nèi)容物吸入、創(chuàng)傷燒傷等導(dǎo)致的嚴(yán)重肺部炎癥反應(yīng)，由Ashbaugh等[1]在1967年首次提出。ARDS的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及多個(gè)方面，但其本質(zhì)是失控的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起肺泡毛細(xì)血管通透性增加，使肺泡腔內(nèi)水腫液過(guò)度積聚，影響氣體交換。ARDS在成人中的發(fā)病率約為每年10萬(wàn)分之17.6～64[2]。目前ARDS尚無(wú)特效的治療措施，主要以支持治療為主，包括肺保護(hù)性通氣和液體管理策略[3-5]。多年來(lái)，盡管這些治療策略有很大改進(jìn)，但近期數(shù)據(jù)顯示ARDS的死亡率仍然高達(dá)30%～60%[6]。因此，創(chuàng)新的治療措施對(duì)提高ARDS的臨床結(jié)果顯得非常有必要。

干細(xì)胞(stemcells)是人體內(nèi)具有自我更新能力、多向分化潛能的特殊組織細(xì)胞。干細(xì)胞根據(jù)其組織來(lái)源分可為成人干細(xì)胞(Adultstemcells)和胚胎干細(xì)胞(Embryonicstemcells，ESCs)，而根據(jù)其分化潛能又分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。成人干細(xì)胞主要包括造血干細(xì)胞(hematopoieticstemcells，HSCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcells，MSCs)、內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelialprogenitorcells，EPCs)及器官特異性干細(xì)胞。近年來(lái)，干細(xì)胞因其無(wú)限的分化潛能而成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，且具有來(lái)源廣、易分離、免疫耐受、副作用小等許多優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于各個(gè)系統(tǒng)疾病，本研究對(duì)干細(xì)胞治療ARDS的新進(jìn)展作一綜述。

1間充質(zhì)干細(xì)胞與ARDS

MSCs又稱為多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，最初是從骨髓中分離而來(lái)，可以分化為人體多種組織細(xì)胞，包括骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。在1968年，F(xiàn)riedenstei等首次報(bào)道了MSCs，稱MSCs是一群貼壁生長(zhǎng)的、外表像成纖維細(xì)胞的克隆源性細(xì)胞。隨后多個(gè)研究證實(shí)除了從骨髓中來(lái)源，MSCs也可以從脂肪組織、胎盤(pán)組織和臍帶血等多種人體組織中分離而來(lái)。由于MSCs缺乏特異的細(xì)胞表面標(biāo)志物，2006年國(guó)際社會(huì)細(xì)胞療法定義MSCs需滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)SC必須在組織培養(yǎng)基上緊密貼壁生長(zhǎng)。②MSC需表達(dá)CD105、CD90、CD73等細(xì)胞表面標(biāo)志物，同時(shí)不能表達(dá)CD45、CD34、CD14、和CD11b。③在適當(dāng)?shù)捏w外條件下，MSC有能力分化為間葉細(xì)胞系譜，包括骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞[7]。

1.1MSCs通過(guò)以下機(jī)制參與ARDS①誘導(dǎo)分化為肺泡上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞：在ARDS發(fā)生過(guò)程中，干細(xì)胞在多種趨化因子作用下“歸巢”至肺損傷部位并向肺內(nèi)多種功能細(xì)胞如肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、肺I型上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞分化，直接修復(fù)損傷的肺組織。②旁分泌效應(yīng)：MSCs旁分泌多種可溶性因子(包括生長(zhǎng)因子及其受體、趨化因子、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)肽等)通過(guò)組織間隙作用于周?chē)募?xì)胞，發(fā)揮多種生物學(xué)功能參與ARDS的病理生理過(guò)程。主要過(guò)程為：?抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs通過(guò)增加IL-10、前列腺素、抗菌肽的分泌同時(shí)減少I(mǎi)L-6、IL-8和TNF-a的分泌，從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞重新編程以及減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，延緩炎癥反應(yīng)進(jìn)程。?促進(jìn)肺水腫液體清除：MSCs可以增加角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)水平，它通過(guò)增強(qiáng)肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮細(xì)胞表面Na-K-ATP酶活性，上調(diào)α-肺泡上皮鈉通道(epithelialsodiumchannel，α-ENaC)基因表達(dá)，增加ENaC蛋白的含量，促進(jìn)肺泡內(nèi)液體轉(zhuǎn)運(yùn)，減輕肺水腫[8]。?抑制細(xì)菌生長(zhǎng)：在大腸桿菌誘導(dǎo)小鼠肺炎模型中，MSCs旁分泌的抗菌肽IL-37可減少肺勻漿和支氣管肺泡灌洗液中細(xì)菌數(shù)量和細(xì)菌生長(zhǎng)，增加抗菌活性，顯示了對(duì)革蘭陰性菌的免疫反應(yīng)[9]。?調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞通透性：MSCs旁分泌的血管緊張素-1(Ang-1)可穩(wěn)定肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性，降低Ⅱ型上皮細(xì)胞通透性，從而減輕肺水腫，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制NFκB活性從而抑制肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維形成和封閉蛋白18的分解[10]。?促進(jìn)組織修復(fù)：MSCs通過(guò)減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的分泌，增加角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)分泌參與肺重塑過(guò)程，促進(jìn)損傷肺組織的修復(fù)。?抑制肺組織纖維化：MSCs還可增加金屬蛋白酶-8(MMP-8)的表達(dá)并減少金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的表達(dá)，減輕肺組織中膠原纖維含量，從而降低肺纖維化，這種現(xiàn)象可能與巨噬細(xì)胞的表型從M1(抗炎和抗菌表型)轉(zhuǎn)變到M2(創(chuàng)傷修復(fù)和炎癥決定表型)有關(guān)[11]。③MSCs還可以轉(zhuǎn)移線粒體、微小RNA、mRNA等細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)到宿主細(xì)胞，從而恢復(fù)肺泡細(xì)胞生物學(xué)功能和蛋白質(zhì)表達(dá)[12]。

1.2間充質(zhì)干細(xì)胞治療ARDS的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展Asmussen等[13]在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的綿羊ARDS模型中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射MSCs的治療組在24小時(shí)的氧合指數(shù)明顯高于靜脈注射等離子體A的對(duì)照組(對(duì)照組：氧合指數(shù)(97±15)mmHg；低劑量組：氧合指數(shù)(288±55)mmHg(P=0.003)；高劑量組：氧合指數(shù)(327±2)mmHg(P=0.003))，高劑量MSCs治療組的平均肺水含量也較對(duì)照組低(高劑量組：5g濕重/g干重[四分位區(qū)間4.9-5.8]vs對(duì)照組：6.7g濕重/g干重[四分位區(qū)間6.4-7.5](p-0.01))， 提示MSCs可減輕ARDS嚴(yán)重程度。Shin等[14]發(fā)現(xiàn)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(ADMSCs)減輕LPS誘導(dǎo)的肺和全身性炎癥因子濃度并且減輕肺細(xì)胞凋亡和多器官功能損傷。研究表明，在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型中，人和小鼠ADMSCs都能降低促炎細(xì)胞因子濃度，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子濃度(如IL-10)、減輕肺中性粒細(xì)胞遷移、降低肺通透性[15]。研究發(fā)現(xiàn)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)治療小鼠ARDS可明顯增加存活率、減輕全身和肺部炎癥。其治療基礎(chǔ)可能是UC-MSCs促進(jìn)體內(nèi)抗炎系統(tǒng)平衡并減輕氧化應(yīng)激[16]。在大腸桿菌誘導(dǎo)的小鼠肺損傷模型中，氣管內(nèi)給予UC-MSCs治療，可發(fā)現(xiàn)在肺損傷后第3天、第7天小鼠體內(nèi)IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α和MIP-2等抗炎細(xì)胞因子含量以及MPO活性明顯增加，且第3天的肺水含量明顯減少，第7天血液和支氣管肺泡灌洗液中細(xì)菌量減少，表明間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)減緩炎癥進(jìn)程、增加細(xì)菌清除而明顯減輕肺組織損傷，提高存活率[17]。

Chang等[18]報(bào)道，對(duì)1例65歲男性ARDS患者氣管內(nèi)注入U(xiǎn)C-MSCs后，該患者的精神狀態(tài)、肺順應(yīng)性(22.7ml/cmH2O～27.9ml/cmH2O)、氧合指數(shù)(191mmHg～334mmHg)、胸片情況等均有明顯改善。而一項(xiàng)MSCs治療ARDS的多中心、隨機(jī)、非盲、劑量遞增的一期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射同種異體骨髓MSCs治療后，9名中-重度ARDS患者都表現(xiàn)出良好的耐受性，沒(méi)有移植或治療相關(guān)不良事件發(fā)生[19]。另外，Zheng等[20]在一項(xiàng)12例ARDS患者組成的單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ADMSCs治療組的氧合指數(shù)明顯升高，在治療第5天時(shí)血清表面活化蛋白(SP-D)含量明顯降低同時(shí)IL-6含量也呈下降趨勢(shì)。這些臨床試驗(yàn)展示了MSCs治療ARDS的安全性和有效性，提示MSCs可能成為ARDS治療的新方法。

2內(nèi)皮祖細(xì)胞與ARDS

內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)具有增殖和分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞的能力，是內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)中一個(gè)重要因素。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，自體EPCs移植可保護(hù)肺內(nèi)皮細(xì)胞功能，維持肺泡毛細(xì)血管屏障完整性，提高存活率[21, 22]。Li等[23]發(fā)現(xiàn)EPCs治療能減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺損傷嚴(yán)重程度。這些研究表明EPCs可通過(guò)直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、間接免疫調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥進(jìn)程而有效減輕肺損傷，為ARDS的治療提供可能。然而在一項(xiàng)油酸所致的小豬ARDS模型中發(fā)現(xiàn)，在輕度ARDS時(shí)，骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞被大量釋放到外周循環(huán)，而在重度ARDS時(shí)骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員受到損傷，這種現(xiàn)象可能是因?yàn)樵谥囟華RDS時(shí)血漿中VEDF和SDF-1以及骨髓中MMP-9的量明顯減少[24]。

3胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞與ARDS

胚胎干細(xì)胞(ESCs)來(lái)源于胚囊的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，又稱為全能干細(xì)胞，可分化為所有胚胎和成人組織細(xì)胞譜系。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(hES-ATIICs)具有與正常原始的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞相同的功能，可分化為表達(dá)I型肺泡上皮細(xì)胞表型標(biāo)記的細(xì)胞。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)ARDS的小鼠模型中，hES-ATIICs移植可以改善小鼠血氧飽和度、降低肺膠原沉積，提高生存率[25]。由于供體卵母細(xì)胞來(lái)源困難、免疫排斥反應(yīng)、體外保持細(xì)胞全能性的條件復(fù)雜以及倫理學(xué)等方面的缺點(diǎn)，ESCs的臨床應(yīng)用受到局限。通過(guò)基因重編程技術(shù)將轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入成體細(xì)胞如纖維細(xì)胞而獲得的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(inducedpluripotentstemcells，iPScells)具有與胚胎干細(xì)胞相似的分化潛能。它可以代替胚胎干細(xì)胞應(yīng)用于ARDS的治療中，從而避免了ESCs的缺點(diǎn)。Yang等[26]發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ALI模型中，靜脈注射誘導(dǎo)多能干細(xì)胞明顯減少損傷肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集，抑制NF-kB、髓過(guò)氧化物酶活性，下調(diào)內(nèi)毒素導(dǎo)致的促炎反應(yīng)(減少TNF-a、IL-6和巨噬細(xì)胞炎性多肽-2水平)，改善氧合和肺功能。

4CD34+干/祖細(xì)胞與ARDS

CD34+祖細(xì)胞可從骨髓、外周血以及臍帶等部位分離得到，能夠促進(jìn)血管再生成。在許多血管性疾病(如心機(jī)梗死、腦卒中)和非血管性疾病(如脊髓損傷、肝硬化)中都可發(fā)揮治療作用。在油酸建立的ALI模型中，外周血CD34+祖細(xì)胞移植可減少大鼠體內(nèi)促炎分子，如細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)和TNF-α的表達(dá)，而抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)水平明顯升高，最重要的發(fā)現(xiàn)是腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白-6(TSG-6)基因表達(dá)顯著上調(diào)。表明人外周血CD34+細(xì)胞可能成為干細(xì)胞治療ALI的一種重要途徑，而其抗炎特性在某種程度上是通過(guò)激活CD34+細(xì)胞表達(dá)抗炎因子TSG-6[27]。Huang等[28]在小鼠ARDS模型中發(fā)現(xiàn)，CD34+祖細(xì)胞可劇烈誘導(dǎo)肺內(nèi)皮細(xì)胞增殖，恢復(fù)血管完整性從而抑制肺部炎癥，縮短肺部炎癥時(shí)間，提高小鼠生存率。

5小結(jié)和展望

較多ALI/ARDS住院病人因嚴(yán)重的肺水腫在疾病早期就死亡，臨床迫切需要尋求一個(gè)更佳的方法來(lái)挽救更多的重癥病人。到目前為止，ALI/ARDS的治療仍然是以呼吸支持技術(shù)為主，非機(jī)械通氣治療的療效十分有限。干細(xì)胞因其移植、分化、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌作用，為ARDS提供了藥物治療、細(xì)胞治療和基因治療三種潛在的臨床治療方法。然而，干細(xì)胞治療目前基本處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床試驗(yàn)研究剛起步，仍需要較長(zhǎng)時(shí)間和大量的臨床研究來(lái)提示干細(xì)胞的確切治療機(jī)制和效果。

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