心型脂肪酸結合蛋白在胸痛6 h內診斷急性心肌梗死的meta分析

劉延青,馮長州,孫淑艷

心型脂肪酸結合蛋白在胸痛6 h內診斷急性心肌梗死的meta分析

劉延青,馮長州,孫淑艷*

(ChinJLabDiagn,2015,19:0041)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧所引起的心肌壞死，是臨床上常見的急危重癥，早期診斷對于阻止疾病發展和改善預后非常重要[1]。血清生化標志物在AMI的早期診斷中占有重要地位。理想的心肌損傷標志物應具有高度臨床敏感性和特異性、出現早、檢測方便、持續時間長、檢測周轉時間短等特點。目前的心肌損傷標志物主要有肌鈣蛋白(cardiac troponins，cTn)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)、肌紅蛋白(myoglobin，Myo)，cTn雖然具有較高的組織特異性，但其在AMI早期的靈敏度較低。Myo和CK-MB雖然在AMI早期進入外周血，但其心肌特異性較差，不能區分出是心肌受損還是骨骼肌受損[2]。心型脂肪酸結合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，hFABP) 的幾個生物學方面表明它是一種對心肌損傷的早期診斷有用的生物標志物：①在心肌中高濃度；②在細胞質中限制；③低分子量；④相對組織特異性；⑤在心肌損傷后早釋入血。測定H-FABP對提高AMI患者早期確診率，指導臨床實踐具有重要價值[3]。本文采用meta 分析的方法對hFABP在早期AMI的診斷價值做一系統評價。

1資料與方法

1.1　文獻選擇標準

1.1.1研究對象納入患者為胸痛發作后6 h以內到醫院就診的病人，含AMI患者及AMI疑似患者;AMI定義為： 心臟生物標志物(最好是肌鈣蛋白)增高或增高后降低，至少有1次數值超過參考值上限的99百分位(即正常上限)，并有以下至少l項心肌缺血的證據：①心肌缺血臨床癥狀；②心電圖出現新的心肌缺血變化，即新的sT段改變或左束支傳導阻滯[按心電圖是否有ST段抬高，分為急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)和非STEMI]；③心電圖出現病理性Q波；④影像學證據顯示新的心肌活力喪失或區域性室壁運動異常[4]。

1.1.2納入研究類型研究hFABP早期診斷AMI的病例對照診斷性試驗，結果中可獲得四格表數據，且可獲取全文，發表語言限于英文和中文的文獻。

1.1.3排除標準方法學不健全的研究，資料不全的研究，測定時間不清楚的研究，無法獲取四格表數據的研究，重復發表的研究，動物實驗以及基礎研究均被排除

1.2　方法

1.2.1文獻檢索策略通過計算機檢索Medline、Pubmed、EMBASE、OVID、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫，檢索年限為2006年1月至2013年1月檢索語種限定為中文和英文，為了避免漏檢，中文檢索式設為：心型脂肪酸結合蛋白and急性心肌梗死；英文檢索式為：heart-type fatty acid-binding protein and acute myocardial infarction。

1.2.3質量評價采用診斷性研究質量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS)[5]進行文獻質量評價，包括14個條目：疾病譜組成、選擇標準、金標準、疾病進展偏倚、部分參照偏倚、多重參照偏倚、合并偏倚、待評價試驗的實施、金標準的實施、測試評估偏倚、金標準評估偏倚、臨床評價偏倚、無法解釋的結果、病例退出。如果入選文獻中明確滿足條件則為“Yes”;含糊不清則為“Unclear”;不滿足條件則為“No”。對每一篇文獻的質量評價采取雙人平行評價的方法。

1.2.4資料提取提取資料包括： 作者、發表時間、研究對象的病例數、SEN，SPE，計算獲得的真陽性(true positive，TP)假陽性(false positive，FP)，真陰性(false negative，TN)，假陰性(true negative，FN)。

1.2.5評價指標采用SEN、SPE、陽性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、陰性似然比(Negative likelihood ratio，-LR )、診斷比數比(diagnostic odds ratio，DOR)、綜合受試者工作特征曲線(summary receiver operator characteristic curve，SROC)、SROC曲線下的面積(the area under curve， AUC)，以及Q*指數作為評價指標。

1.3統計學方法利用Meta-Disc軟件進行統計分析，判斷是否具有閾值效應。采用卡方檢驗對各研究結果進行統計學異質性分析，采用Q 統計量的I2檢驗，I2< 50%認為各研究間不存在明顯的異質性，采用固定效應模式( fixed effect model)進行合并;如果I2> 50%，認為各研究間存在異質，采用隨機效應模型( randomized effect model) 進行合并。選擇合適的效應模型，合并SEN、SPE、+LR、-LR、DOR、繪制SROC并得出AUC。

2結果

2.2　分析結果

2.2.1判斷是否存在閾值效應以Meta-Disc軟件計算：通過spearman相關系統數分析，P=0.294(P>0.05)即不存在閾值效應，可以進行各個指標合并。

2.2.2分析由“ 非閾值效應”帶來異質性的情況 合并DOR=10.97(95% CI：3.51-34.31)，I2=95.1%>50%(圖1)，因此數據合并采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示hFABP診斷AMI的合并SEN為63%(95% CI：60%-66%) (圖2) ，合并SPE為90%(95% CI：88%-91%)(圖3);合并+LR=4.48(95% CI：2.06-9.75)，合并-LR=0.42(95% CI：0.25-0.69)，繪制SROC并得出AUC為0.8859，SE(AUC)=0.0987，Q*=0.8164(圖4)。

表1　納入研究的基本情況

圖1　診斷試驗DOR森林圖

圖2　診斷試驗SEN森林圖

圖3　診斷試驗SPE森林圖

圖4　診斷試驗SROC Curve森林圖

3討論

AMI早期診斷對于提高治療效果具有重要意義[13]。hFABP是一種在心肌細胞胞漿中的豐富的，低分子量(14-15 kDa)[14]，穩定的小分子蛋白，較Myo的分子量(18 kD)及cTnT 分子量(33 kD) 小，且具有良好的水溶性，能夠在心肌細胞損傷后迅速釋放入血，AMI患者在心肌尚未壞死僅僅處于缺血缺氧時血清中H-FABP 的水平即可升高，而cTn在心肌出現壞死時其才能在周圍血中檢測，因此hFABP是一種對心肌損傷早期診斷重要的生物標志物。

Meta分析結果顯示hFABP診斷AMI的合并SEN為63%(95% CI：60%-66%)，合并SPE為90%(95% CI：88%-91%)，可見hFABP在AMI診斷的早期(胸痛6 h內)，具有較高的診斷SPE。而SEN并未像分析前預想的效果，其中的原因可能是但各個研究結果在其診斷的SEN和SPE上并不完全一致，如馬春華[8]等對83 例懷疑AMI的患者進行了血清hFABP的檢測，結果顯示hFABP檢測診斷AMI 的SEN為90.26%，而Freund Y[11]等對83 例懷疑AMI的患者進行了血清hFABP的檢測，結果顯示hFABP檢測診斷AMI的SEN為62%。

ROC曲線是一種準確、全面評價診斷試驗的有效方法，根據Swets[15]等的研究結果，ROC 曲線下面積在0.5 以下時無診斷價值； 面積在(0.5-0.7) 時有較低的準確性；面積在(0.7-0.9) 時有較高的準確性；面積在0.9 以上時準確性最高。Meta 分析結果中hFABP診斷AMI的合并SROC曲線下面積AUC為0.8859，顯示hFABP 在胸痛發生6 h內對AMI有較高的診斷效能，可作為臨床上診斷AMI的有效方法。

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(吉林大學第一醫院 檢驗科，吉林 長春130021)

摘要：目的采用meta 分析的方法評價血清心型脂肪酸結合蛋白檢測在胸痛發生6h內的急性心肌梗死診斷中的應用價值。方法通過計算機檢索Medline、Pubmed、EMBASE、OVID、中國期刊全文數據庫(CNKI)等，收集發表2006年1月至2013年1月的關于hFABP 檢測診斷AMI的橫斷面研究或病例對照研究，并應用Meta-DiSc統計軟件進行分析。結果7個研究，共2338例受試者納入meta 分析。結果顯示血清hFABP檢測診斷AMI的靈敏度為63%(95% CI：60%-66%)，特異度為90%(95% CI：88%-91%)，陽性似然比為4.48(95% CI：2.06-9.75)，陰性似然比為0.42(95% CI：0.25-0.69)，診斷比數比為10.97(95% CI：3.51-34.31)，SROC曲線下的面積(the area under curve，AUC)為0.8859。結論hFABP 在胸痛發生6h內對AMI有較高的診斷效能，可作為臨床上診斷AMI的有效方法。 1.2.2文獻篩選及原始數據提取根據預先制定的納入、排除標準篩選文獻，閱讀文獻的標題、，排除明顯不符合的參考文獻，對可能納入標準的參考文獻進行仔細的閱讀全文，由兩名研究者獨立提取數據并交叉核對，如果存在分歧，通過討論協商解決或與第三者討論解決。 2.1文獻檢索及納入文獻的基本情況按著以上的文獻檢索策略，初步檢出文獻369篇。閱讀標題及后排除295篇，初步納入文獻64篇，進一步閱讀全文排除不符合納入標準的文獻36篇，最終納入7個研究[6-12]，共2338 例受試者。并根據QUADASA 提出的診斷試驗評價標準，納入文獻的質量及納入研究的基本情況見表1。

關鍵詞：心型脂肪酸結合蛋白；急性心肌梗死；meta分析

Abstract:ObjectiveTo evaluate the diagnostic value of heart-type fatty acid-binding protein (hFABP)for early detection of subjects entering the hospital with chest pain within 6h suggestive of acute myocardial infarction (AMI) by meta-analysis.MethodsBy searching Medline,Pubmed,EMBASE,OVID,CNKI et al datebase from January 2006 to January 2013,all the cross-sectional and case-control studies about hFABP in the diagnosis of AMI were collected to calculate the pooled results by using statistic software Meta-DiSc.Resultsseven trials with 2338 subjects were included in this meta-analysis.The pooled sensitivity(SEN),specificity(SPE),positive likelihood ratio(+LR),Negative likelihood ratio(-LR),diagnostic odds ratio(DOR) were 63%( 95% CI:60%-66%),90% ( 95% CI:88%-91%),4.48(95%CI:2.06-9.75),0.42(95% CI:0.25-0.69),10.97( 95% CI:3.51-34.31) respectively.And the SROC AUC was 0.8859.ConclusionHFABP plays an excellent diagnostic performance of AMI within 6 h after symptom onset.

Key words:heart-type fatty acid-binding protein;acute myocardial infarction;meta-analysis

收稿日期：(2013-12-09)

作者簡介：劉延青(1991-)，女，碩士研究生，主要從事臨床生物化學診斷研究。

文獻標識碼：heart-type fatty acid binding for diagnosis of acute myocardial infarction with chest pain within 6h:meta-analysisLIU Yan-qing,FENG Chang-zhou,SUN Shu-yan.(The First hospital of Jilin University Department of Medical Laboratory,Changchun 130021,China)

中圖分類號：R542.2+2

文章編號：1007-4287(2015)01-0041-04

通訊作者*