高加索人種IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核易患性關系的Meta分析

毛　強，胡龍才

(通城縣人民醫院呼吸內科，湖北 通城 437400)

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高加索人種IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核易患性關系的Meta分析

毛強※，胡龍才

(通城縣人民醫院呼吸內科，湖北 通城 437400)

摘要：目的探討高加索人種白細胞介素(IL)1β+3953位點基因多態性與肺結核易患性關系。方法計算機檢索數據庫，收集有關高加索人種IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性關系病例對照研究，提取納入文獻的相關數據進行Meta分析,以病例組與對照組IL-1β+3953位點各種基因模型的比值比為效應指標。結果共6篇研究符合納入標準，累計病例數1024例，對照組995例。Meta分析表明，IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性無明顯關聯性(CC比TT:OR=0.66,95%CI 0.40～1.09,P=0.11;TC比TT:OR=0.94,95%CI 0.75～1.18,P=0.59;CC+TC比TT:OR=0.89,95%CI 0.72～1.10,P=0.30;CC 比 TC+TT：OR=0.66,95%CI 0.40～1.07,P=0.09)。結論高加索人種IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性無明顯關聯性。

關鍵詞：肺結核；白細胞介素1β；基因多態性；易患性；Meta分析

肺結核是由感染結核分枝桿菌引發的肺部疾病，肺結核是全球常見傳染病，嚴重危害人類健康。盡管很多新型抗結核藥物不斷出現，抗結核病的治療方案不斷改進與積累，但耐藥性使抗結核病的療效不盡人意，因而了解其詳盡發病機制顯得尤為重要。目前研究認為，肺結核發病與環境、遺傳、微生物及免疫等因素有關，其中宿主遺傳因素在肺結核的發病中起重要作用[1]。隨著基因檢測技術的發展，宿主某些基因與結核病的易患性成為學者的研究的熱點。近年來研究發現，趨化因子白細胞介素(interleukin,IL)1β在宿主感染結核分枝桿菌中扮演重要角色[2-3]，為此國內外學者針對IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性在高加索人群中作了大量研究[4-11]。但由于單個研究樣本量小,導致各研究結論不一。為解決這些分歧,本研究對已發表的相關研究進行Meta分析，以明確高加索人群IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病的易患性。

1資料與方法

1.1一般資料計算機檢索英文數據庫EMbase、PubMed以及中文數據庫中國生物數據庫﹑CNKI、萬方、維普,檢索時間均為1990年1月至2013年6月。英文檢索式:“tuberculosis 或TB”或“mutation” 或 “variant” 或 “polymorphism”或“IL-1β”或 “interleukin-1β”； 中文檢索式:“肺結核”和“基因多態性或突變”和“白細胞介素1”。文種限中、英文,手工檢索相關學術雜志。

1.2方法

1.2.1納入與排除標準納入標準： ①涉及高加索人群IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核易患性相關性的文獻；②納入研究均為公開發表的病例對照或巢式病例對照；③全文發表；④文獻中數據完整,能直接或間接提供統計指標比值比(odds ratio,OR)及95%置信區間(95% confidence interval,95%CI)；⑤納入研究對象為高加索人群；⑥病例均為經確診肺結核患者,其診斷符合標準：痰涂片陽性或者病理顯示干酪樣壞死；⑦對照組為健康人群。排除標準：①研究未設立對照組；②具體數據描述不清；③重復報道；④肺結核相關的綜述以及動物實驗。

1.2.2資料提取由2位評價者獨立根據納入標準,對文獻進行篩選,通過討論達成一致。 2位評閱人獨立完成對原始文獻記錄數據的收集。提取以下一般信息:第一作者姓名，出版年份，國家，病例組、對照組基因型分布及其頻率。

1.3方法學質量評價根據文獻報道，對納入研究進行質量評價[3]。文獻質量指標包括：①樣本量是否充分；②病例診斷是否清楚；③病例組和對照組匹配情況；④對照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；⑤基因檢測方法是否合理；⑥數據是否充分。以上6項，每滿足一項記為1分，其中總分≥3分者為質量可靠。

1.4統計學方法應用Revman 5.0軟件進行Meta分析。各研究結果間的異質性檢驗采用I2和P統計量,P<0.05提示各研究間存在異質性,I2用來衡量異質性大小程度，I2>50%時，提示各研究間存在較大的異質性；I2<50%時，則可認為各個研究是無明顯異質性。若各研究結果間不存在異質性，合并采用固定效應模型；反之采用隨機效應模型，P<0.05為差異有統計學意義。敏感性分析為依次排除單個文獻后重新進行Meta分析,觀察合并效應是否改變,漏斗圖對稱性判斷是否存在發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果根據中英文檢索式初檢出文獻152篇，經閱讀文題和摘要初篩，納入文獻31篇，進一步查找和閱讀全文復篩，納入8篇文獻[4-11]，其中文獻Motsinger-Reif等[10]和Amirzargar等[11]研究范圍為亞洲，予以排除，最終納入研究6項，包括中文文獻0篇和英文文獻6篇。納入研究均為病例對照研究。納入研究的基本特征見表1。共納入2019例，其中肺結核患者1024例、對照人群995例。TT、TG、CC 基因型在病例組分布分別為76.7%(785例)、20.6%(211例)、2.7%(28例)，對照組分布為66.6%(663例)、26.8%(267例)、6.5%(65例)。納入的研究時間分布1999～2009年,研究人群主要分布于美國、英國、俄羅斯、馬其頓4個歐洲國家，為高加索人種。根據評分標準對文獻評分，6篇文獻評分分別為4、4、3、5、4、4分，均分為4分提示文獻質量可靠。

表1　納入研究的一般情況以及基因型分布

2.2Meta分析結果高加索人種IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性Meta分析結果顯示，純合子比較模型(CC 比 TT):OR=0.66,95%CI0.40～1.09,P=0.11(圖 1)；雜合子比較模型TC 比TT:OR=0.94,95%CI0.75～1.18,P=0.59(圖 2)；顯性遺傳模型CC+TC 比TT:OR=0.89,95%CI0.72～1.10,P=0.30(圖 3)；隱性遺傳模型CC 比 TC+TT：OR=0.66,95%CI0.40～1.07,P=0.09(圖 4)。

圖1　IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性CC 比 TT的森林圖

圖2　IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性TC比TT的森林圖

圖3　IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性CC+TC 比TT的森林圖

圖4　IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性CC 比 TC+TT的森林圖

2.3發表偏倚分析4種基因模型Meta分析漏斗圖均對稱，提示無發表偏倚存在。見圖5～8。

圖5　CC 比TT的漏斗圖

圖6　TC 比 TT的漏斗圖

2.4敏感性分析依次單獨剔除1篇文獻后，各基因模型Meta分析結果未見明顯改變，提示Meta分析結果穩定。

3討論

IL-1是一種常見的炎性細胞因子。它主要由激活的單核、巨噬細胞、中性粒細胞和內皮細胞分泌，曾被稱為淋巴細胞因子，能激活多種免疫和炎性細胞；具有多方面生物學功能。人體內IL-1活性主要由IL-1β介導,IL-1β能通過自分泌或旁分泌刺激其他細胞因子和炎性遞質的產生為T淋巴細胞的活化提供第二信號,促進B細胞的增生、分化、介導免疫球蛋白的分泌,由此激活補體,增強細胞免疫和體液免疫反應[12]。在結核分枝桿菌感染過程中機體可能是通過加強此種反應以限制其蔓延。Awomoyi等[11]發現，機體產生IL-1β的量明顯與IL-1β+3953位點基因多態性相關；而肺結核患者血清中IL-1β高于正常人[13]，這可能是IL-1β+3953位點基因多態性改變肺結核病易患性的機制之一。

在發展中國家對肺結核的研究已成為呼吸道內科醫師關注的一個熱點。結核分枝桿菌化療藥物仍是抗肺結核的基礎藥物，但近年來隨著耐藥性的不斷出現使化療藥物療效不佳。因此，明確肺結核的病因，以期對因治療是國內外呼吸科醫生迫切需要解決的問題。國內外學者針對IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易感性在高加索人群中做了大量研究[4-11]，本研究Meta分析通過IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性無明顯關聯性。本研究納入的6個病例-健康對照研究涉及高加索人種。由于研究人群中高加索人種遺傳背景的影響，故此種情況下分析出來的結果往往代表的是高加索人種IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性。

該研究通過Meta分析解決單個研究樣本量小和地區差異等問題，但也存在以下不足：①本Meta分析只檢索了國內外幾個代表性數據庫，且只限于公開發表的文獻，影響了納入研究的全面性。②納入研究的人群僅限少數幾個高加索人種國家。③飲食和社會環境是影響肺結核易患性的重要因素,本研究納入病例-健康對照組的研究往往忽略上述因素。因此，由于存在以上的局限性，為進一步明確高加索人種IL-1β+3953位點基因多態性與肺結核病易患性的內在聯系，尚需要開展更多樣本量更大、設計更嚴謹、視角更寬的研究。

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Association between Interleukin 1β gene +3953 Polymorphism and Tuberculosis Susceptibility in Caucasian Population:A Meta-analysisMAOQiang,HULong-cai.(DepartmentofRespiratoryMedicine,TongchengPeople′sHospital,Tongcheng437400,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the association between the interleukin 1β(IL-1β) gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population.Methods Data bases were comprehensively searched to retrace all the related studies on the associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in European population.The related data were extracted from the literature to carry on the Meta-analysis.The pooled odds ratios(ORs) of the association between IL-1βgene+3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population were performed in different genetic model comparison.ResultsAltogether 6 original studies with a total of 2019 subjects(1024 patients and 995 controls) were entered the final data combination.The results of Meta-analysis showed that there were no significant associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population [CC vs TT:OR=0.66,95%CI 0.40-1.09,P=0.11;TC vs TT:OR=0.94,95%CI 0.75-1.18,P=0.59;CC+TC vs TT:OR=0.89,95%CI 0.72-1.10,P=0.30;CC vs TC+TT：OR=0.66,95%CI 0.40-1.07,P=0.09].ConclusionThere are no significant associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population.

Key words:Tuberculosis； Interleukin 1β； Polymorphism； Susceptibility； Meta-analysis

收稿日期：2014-06-27修回日期：2015-03-21編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.047

中圖分類號：R521

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3585-04