替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的Meta分析

劉銘,唐海沁,張亞文,張勇

(安徽醫科大學第一附屬醫院老年心血管科，合肥 230022)

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·論著·

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的Meta分析

劉銘,唐海沁,張亞文,張勇

(安徽醫科大學第一附屬醫院老年心血管科，合肥 230022)

[摘要]目的 系統評價替格瑞洛抗血小板治療急性冠脈綜合征(ACS)患者的有效性和安全性。方法應用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館臨床對照試驗數據庫(CCRCT)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方醫學數據庫，檢索時限為建庫至2014年8月，收集替格瑞洛治療ACS實驗。兩名評價員獨立評價文獻質量和提取資料，并采用RevMan 5.0軟件對資料進行Meta分析。結果共納入8個研究，19 875例患者。(1)替格瑞洛與氯吡格雷抗血小板治療相比，能夠降低心血管原因死亡發生率(OR=0.79，95%CI為0.69～0.91，P<0.01),在進行侵入性治療時，替格瑞洛亦優于氯吡格雷 (OR=0.80，95%CI為0.67～0.96,P<0.05)。(2)替格瑞洛可顯著降低再發心肌梗死事件發生率(OR=0.83，95%C1為0.74～0.94，P<0.01)，在進行侵入性治療時，替格瑞洛顯著優于氯吡格雷 (OR=0.78，95%CI為0.68～0.91，P<0.01)。(3)替格瑞洛與氯吡格雷治療比較，可降低MACE事件發生率(OR=0.83，95%CI為0.76～0.91，P<0.01)，在進行侵入性治療時，替格瑞洛亦優于氯吡格雷 (OR=0.82，95%CI為0.73～0.92，P<0.01)。(4)在出血并發癥方面，替格瑞洛抗血小板治療與氯吡格雷相比，差異無統計學意義(OR=1.03，95%CI為0.94～1.13，P>0.05)，在侵入性治療亞組中，也差異無統計學意義(OR=0.99，95%CI為0.89～1.11,P>0.05)。結論替格瑞洛可降低ACS患者的心血管死亡、再發心肌梗死及死亡、再發心肌梗死或卒中的復合終點事件發生率，且未增加出血風險。

[關鍵詞]冠狀動脈疾病;血小板聚集抑制劑;Meta分析

1資料與方法

1.1文獻納入和排除標準

1.1.1研究對象納入患者均為急性冠脈綜合征患者。

1.1.2干預及對照措施對照組及治療組均給予阿司匹林維持劑量，對照組給予氯吡格雷75 mg，1次/d維持劑量，治療組給予替格瑞洛90 mg,2次/d維持劑量；在ACS患者中進行侵入性治療的患者進行亞組分析，包括經皮冠狀動脈介入治療(PCI)和冠狀動脈旁路移植術(CABG)；兩組的其他治療如肝素、GPIIb / IIIa抑制劑、β-受體阻滯劑、他汀類藥物均無差異；

1.1.3結局指標主要的觀察指標包括心血管死亡，再發心肌梗死，腦卒中及死亡、心肌梗死、腦卒中的復合終點事件；主要并發癥為出血。

1.1.4研究類型隨機對照試驗(RCTs)。

1.1.5排除標準有抗血小板藥物使用禁忌證；非治療性的研究、動物實驗和非原始文獻；實驗設計不嚴謹；進行了替格瑞洛與其他西藥比較，或氯吡格雷組與替格瑞洛不同維持劑量進行比較。

1.2文獻檢索計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館臨床對照試驗數據庫(CCRCT)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方醫學數據庫，檢索時限為建庫至2014年8月。中文檢索詞： “急性冠脈綜合征”“心肌梗死”“ST段抬高型急性心肌梗死”“非ST段抬高型急性心肌梗死”“不穩定型心絞痛”“經皮冠狀動脈介入術”“冠脈搭橋術”“替格瑞洛”“替卡格雷”，“隨機對照試驗”“隨機”“對照”，英文檢索詞： “acute coronary syndrome”“myocardial infarction ”“ST segment elevation acute myocardial infarction”“Non ST segment elevation acute myocardial infarction”“Unstable angina pectoris”“percutaneous coronary interention”“Coronary artery bypass surgery”“ticagrelor”“AZD6140”“random controlled trials”“random”“control” “RCT”。

1.3資料提取由兩名評價員獨立評價和提取資料，應用事先設計的表格從原始文獻中提取資料，如遇分歧，通過討論解決。資料提取包括：受試者臨床特征(平均年齡、性別、心血管危險因素、醫療史、ECG改變、肌鈣蛋白陽性率等)，干預措施的特點(治療組與對照組的劑量、給藥時間、療程、伴隨治療等)，療效評價指標及研究結果等。

1.4質量評價采用Cochrane Reviewer’s Handbook的方法學質量評價標準對納入隨機對照研究進行評價，評價內容包括：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法(對病人及研究結果評價者實施盲法)；④失訪或退出的報道(包括失訪人數和原因)，是否采用意向治療(ITT)分析；⑤基線可比性。完全滿足以上5條質量標準,發生各種偏倚的可能性最小,為A級；部分滿足以上質量標準者，發生各種偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足以上質量標準者，發生各種偏倚的可能性為高度，為C級。

1.5統計學處理分析采用RevMan5.0軟件對采取的不同干預方案進行Meta分析。各納入研究的臨床異質性采用χ2檢驗分析，若P≥0.05時可認為多個同類研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析；當P<0.05，I2≥50%時，采用描述性分析；若I2<50%，分析異質性產生的原因，如仍無法判斷異質性的來源，但臨床及方法學質量組間可認為具有異質性需要合并時，則采用隨機效應模型進行分析。

2結果

2.1文獻檢索結果初檢出80篇中文文獻和580篇英文文獻，通過閱讀文題和摘要后初篩出102篇文獻，進行全文閱讀和質量評價后，按統一納入和排除標準，最終納入8項研究[5-12]。

2.2納入研究的一般特征及質量評價研究共納入8項研究，包括19 875名研究對象，其中替格瑞洛組9952例，對照組9923例。在本文所納入的研究中有7項研究的質量等級為B級，而有1項研究的質量等級為C級(表1)。

2.3Meta分析結果

2.3.1 心血管死亡發生率替格瑞洛與氯吡格雷抗血小板治療相比，能夠降低心血管原因死亡發生率 (OR=0.79，95%CI為0.69～0.91，P<0.01)，兩組差異有統計學意義。在進行侵入性治療時，替格瑞洛亦優于氯吡格雷(OR=0.80，95%CI為0.67～0.96,P<0.05)，兩組均差異有統計學意義。

2.3.2再發心肌梗死發生率與氯吡格雷比較，替格瑞洛抗血小板治療，可降低再發心肌梗死事件發生率(OR=0.83，95%CI為0.74～0.94,P<0.01)。在進行侵入性治療時，替格瑞洛亦優于氯吡格雷(OR=0.78，95%CI為0.68～0.91,P<0.01)，兩組均差異有統計學意義。

2.3.3降低MACE事件發生率替格瑞洛與氯吡格雷治療比較，可降低MACE事件發生率(OR=0.83，95%CI為0.76～0.91，P<0.01)，差異有統計學意義。在進行侵入性治療時，替格瑞洛亦優于氯吡格雷 (OR=0.82，95%CI為0.73～0.92,P<0.01)，兩組均差異有統計學意義。

2.3.4安全性比較在出血并發癥方面，替格瑞洛抗血小板治療與氯吡格雷相比，差異無統計學意義(OR=1.03，95%CI為0.94～1.13，P>0.05)，在侵人性治療亞組中，也差異無統計學意義(OR=0.99，95%CI為0.89～1.11,P>0.05)。

表1　納入研究的一般情況和方法學質量評價

注：Y 是；N 未描述;a8項研究均是90 mg/次,2次/d;b8項研究均是75 mg/次,1次/d

3討論

3.1納入文獻的特征和質量本次納入的8個RCT研究中，中文文獻5篇，英文文獻3篇，研究例數為19 875例。根據Cochrane Reviewer′s Handbook隨機對照試驗的質量評價標準進行評價，評價結果顯示有7項研究質量等級為B級，僅1項研究質量等級為C級。

3.2本研究對臨床的指導意義在ACS患者中，血小板的聚集發揮了重要作用，因此抗血小板治療已成為ACS治療的基石，阿司匹林、氯吡格雷是目前臨床常用的口服抗血小板藥物，兩種藥物單獨應用于冠心病的療效已得到較多循證實驗的臨床證實[13],但仍有部分患者出現再發心肌梗死、支架內血栓等不良反應，并有出血等。替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，其為可逆的P2Y12受體拮抗劑，其對ADP誘導的血小板聚集具有非競爭性拮抗作用[14]，在體內無需經肝臟代謝，因此，起效更快。ONSET/OFFSET研究[15]證明：替格瑞洛(180 mg負荷劑量)比氯吡格雷(600 mg負荷劑量)起效更快，大約在2 h左右血小板抑制的程度達到最高；在給藥后的24 h內任何時間，替格瑞洛所產生的血小板聚集抑制(IPA)的程度高于氯吡格雷(P<0.01)；在維持治療階段，替格瑞洛治療組(90 mg,2次/d)的IPA程度仍高于氯吡格雷組(75 mg,1次/d)(P<0.01)。Gurbel等[16]研究表明替格瑞洛的個體差異小，對氯吡格雷低反應患者仍有效性。歐洲心臟病學會(ESC)在2011年已將阿司匹林和P2Y12抑制劑的雙聯抗血小板治療推薦NSTE-ACS急性期的一線治療方案(I/B)，美國心臟病學會基金會(ACCF)/美國心臟學會(AHU)2012年在UA/NSTEMI指南中對于計劃實施PCI的UA/NSTEMI的患者，建議應用復合劑量的P2Y12(I/B)[17],2012年ESC推薦在行PCI治療時進行替格瑞洛聯合阿司匹林雙重抗血小板治療(I/A)。

本研究遵循Cochrane系統評價原則，采用Meta分析對替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床隨機對照試驗的療效性和安全性進行分析。結果顯示，替格瑞洛組治療急性冠脈綜合征的在心血管死亡、再發心肌梗死及死亡、再發心肌梗死、腦卒中的復合事件的發生率優于氯吡格雷組，不論是否進行侵入性治療，且替格瑞洛組不增加患者的出血發生率。

3.3本研究的局限性及未來臨床研究的方向本研究存在以下的局限性：①國內外關于替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的研究有限，本研究納入的文獻偏少；所檢索的相關文獻，評價指標并不完全統一，造成對同一指標評價造成偏倚。②相關文獻報道替格瑞洛的不良反應[18]，最常見為呼吸困難，但相關臨床試驗文章較少，未能對相關不良反應進行評價。

綜上所述，根據目前臨床試驗，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征在改善患者預后方面較目前臨床上最常用的氯吡格雷療效好，且不增加出血風險。由于本系統評價受納入的臨床研究的數量及質量影響，仍需更多的高質量的臨床對照驗證其療效及安全性，以便更好的指導臨床實踐。

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Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome：a Meta-analysis

LiuMing,TangHaiqin,ZhangYawen,ZhangYong

(DepartmentofGeriatricCardiovascularDiseases,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)

[Abstract]ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of ticagrelor on antiplatelet therapy in acute coronary syndrome (ACS) patients.MethodThe randomized controlled trials (RCTs) on ticagrelor versus clopidogrel for ACS in the PubMed,Embase,CCRCT,CBM,CNKI,VIP,WangFang Date from the date of their establishment to August 2014 were collected.According to the inclusion and exclusion criteria,two reviewers independently screened the studies and evaluate the quality of the iterature,using RevMan 5.0 software for data Meta-analysis.ResultsA total of 8 studies 19875 patients were included.The results showed that ticagrelor can effective improve the prognosis of ACS patients:(1) Ticagrelor can reduced the mortality of cardiovascular causes (OR=0.79,95%CI of 0.69~0.91,P<0.01),and ticagrelor was superior to clopidogrel during invasive treatment(OR=0.80,95%CI of 0.67~0.96,P<0.05).(2) Ticagrelor reduced the incidence of myocardial infarction events (OR=0.83,95%CI 0.74~0.94,P<0.01),during invasive treatment,ticagrelor was significantly better than clopidogrel (OR=0.78,95%CI of 0.68~0.91,P<0.01).(3) Ticagrelor reduced the incidence of MACE events (OR=0.83,95%CI of 0.76~0.91,P<0.01),during invasive treatment,ticagrelor also was superior to clopidogrel (OR=0.82,95%CI of 0.73~0.92,P<0.01).(4) In the complications of bleeding,ticagrelor was not different from clopidogrel (OR=1.03,95%CI of 0.94~1.13,P>0.05),and no statistically significant difference was found in invasive Asian group(OR=0.99,95%CI of 0.89~1.11,P>0.05).ConclusionTicagrelor can reduce cardiovascular death,recurrent myocardial infarction and the composite end point of death,recurrent myocardial infarction,stoke in patients with ACS,and does not increase the risk of bleeding.

[Key words]Coronary;Platelet aggregation inhibitors;Meta-analysis

(收稿日期：2014-09-29)

通信作者：唐海沁，主任醫師，博士生導師，Email:tanghq898@sina.com急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動脈粥樣斑塊破裂、血小板聚集和血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不穩定型心絞痛(UA)，血小板的聚集在ACS的發生、發展中起重要作用，因此抗血小板治療已經成為防治ACS的核心內容。氯吡格雷聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療是目前最常用的抗血小板治療[1]，但是，氯吡格雷具有某些局限性：氯吡格雷是一種前體藥物，在體內需要經過肝臟代謝酶的激活代謝轉變為活性代謝產物[2]，該活性代謝產物不可逆的結合于血小板膜上的ADP受體；30%的患者存在著藥物抵抗[3]，使再發心肌梗死、支架內血栓的風險增高。替格瑞洛是一種新型的口服非噻吩吡啶類抗血小板藥物，為非前體藥物，無須經肝臟代謝激活即可直接起效，個體間差異低，并且能夠可逆的阻斷P2Y12受體[4]。我們旨在評價和分析國內、外現有替格瑞洛聯合阿司匹林治療ACS的隨機試驗，評價新型抗血小板治療在ACS中的有效性和安全性，為更有效的抗血小板治療ACS提供依據。

作者簡介：劉銘,碩士在讀,Email：403919935@qq.com

基金項目：安徽省科技攻關項目(12010402116)安徽省衛生廳科技項目(13FR028)

Corresponding author:Tang Haiqin,Email:tanghq898@sina.com

中圖分類號：R543.31

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.03.016