青蒿素抗腫瘤作用機制研究進展

黃相麗，姚云峰(濟南軍區總醫院，濟南250013)

青蒿素抗腫瘤作用機制研究進展

黃相麗，姚云峰
(濟南軍區總醫院，濟南250013)

摘要:青蒿素及其衍生物是從中國傳統中藥黃花蒿中提取出的一類中藥制劑，具有抗腫瘤作用。其抗腫瘤作用機制主要有細胞毒性、阻滯或延緩腫瘤細胞的生長周期、誘導細胞凋亡、抵抗血管生成、抑制腫瘤的侵襲與轉移等，對乳腺癌、白血病、胃癌、子宮內膜癌等多種腫瘤均有抑制作用，在抗腫瘤方面有著良好的應用前景。

關鍵詞:青蒿素;腫瘤;細胞凋亡;細胞毒性;侵襲;轉移

青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的活性成分，主要有雙氫青蒿素( DHA)、蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物，以往常用于治療瘧疾發熱，效果較好［1，2］。近年研究發現，青蒿素可選擇性殺傷腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤生長，且毒副作用小，在抗腫瘤方面有著良好的應用前景［3］。多項實驗證實，青蒿素及其衍生物對乳腺癌、白血病、胃癌、子宮內膜癌等多種腫瘤均有抑制作用，且呈劑量和時間效應關系。現對其抗腫瘤作用機制的研究作一綜述。

1　細胞毒性作用

腫瘤細胞具有較高的鐵攝取能力，細胞表面轉鐵蛋白受體水平明顯高于正常細胞;腫瘤細胞中的鐵可能誘導青蒿素產生過氧化基團，而正常細胞由于鐵攝取能力正常則不受影響，這可能是青蒿素具有抗腫瘤特異性的原因［4］。研究發現，青蒿素衍生物可與運鐵蛋白受體結合，進一步通過運鐵蛋白受體的胞吞作用及內在化作用降低運鐵蛋白受體在質膜的濃度，阻礙鐵的攝取，最終殺傷腫瘤細胞［5］。Singh等［6］研究發現，DHA可選擇性抑制乳腺癌細胞的生長，而對正常乳腺細胞無影響;且單用轉鐵蛋白對乳腺癌細胞無明顯影響，單用DHA者可輕度抑制乳腺癌細胞的生長，轉鐵蛋白聯合DHA可明顯抑制乳腺癌細胞的生長。

2　阻滯或延緩腫瘤細胞的生長周期

研究認為，青蒿素及其衍生物可通過阻滯或延緩腫瘤細胞的生長周期發揮抗腫瘤作用。Zhang等［7］發現，青蒿素可通過上調p53的表達水平，繼而上調p21、p27表達水平，阻滯細胞周期，最終抑制胃癌細胞生長，且呈劑量依賴關系。Tran等［8］發現，青蒿素通過抑制核因子-κB( NF-κB)與周期蛋白依賴性激酶4( CDK-4)相互作用，下調CDK-4表達，使子宮內膜癌細胞周期阻滯于G1期，抑制細胞的生長。青蒿素及其類似物青蒿琥酯還可通過增加NO生成，增加周期素B1( Cyclin B1)的表達，使細胞周期阻滯于G2/M期［9］。DHA也可誘導胰腺癌、胃癌、食管癌細胞周期阻滯在G0/G1期［10］，誘導在卵巢癌、骨肉瘤、肝癌細胞周期阻滯于G2/M期［11］。這些研究表明，DHA在不同的腫瘤細胞中表現出不同的細胞周期阻滯現象。

3　誘導細胞凋亡

線粒體途徑是細胞凋亡的重要途徑，DHA抗腫瘤作用與活性氧簇( ROS)的產生密切相關。DHA可使腫瘤細胞ROS升高，導致線粒體膜發生脂質過氧化、膜的通透性改變，線粒體膜通透性轉換小孔開放，線粒體膜電位下調，導致細胞色素C和凋亡誘導因子( AIF)等釋放入胞液，激活Caspase-8、Caspase-9，最終激活Caspase-3從而引起細胞凋亡。Wang等［12］發現，DHA可通過ROS途徑誘導高鐵負荷的人白血病細胞發生自我吞噬、抑制其生長，其機制包括下調運鐵蛋白受體、通過線粒體途徑誘導細胞凋亡等。此外，DHA還可上調促凋亡蛋白Bax、下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達水平，導致Bax/Bcl-2比例上調，進一步引起細胞色素C的釋放和線粒體膜電位下降誘導凋亡［13～16］。另有研究發現，DHA誘導凋亡可能與p38-MAPK、NF-κB、血管形成相關因子轉錄因子HIF-1α、MEK/ERK、Apo2L/TRAIL及轉鐵蛋白受體等多種信號傳導蛋白相關［17～20］。

4　抗血管生成作用

研究發現，DHA可下調肺癌細胞中HIF-1α和血管內皮生長因子( VEGF)的表達水平，降低腫瘤微血管密度［21］。DHA可下調慢性淋巴細胞性白血病細胞中VEGF的表達水平，影響腫瘤新生血管

生成［22］。

5　抑制腫瘤的侵襲與轉移

腫瘤細胞的黏附、遷移和侵襲過程涉及一系列分子和信號傳導途徑，前者包括層粘連蛋白、基質金屬蛋白酶及其組織抑制因子( MMPs/TIMPs)、整合素等，后者包括FAK途徑。FAK是一種介導聚焦黏附作用的酪氨酸激酶，其磷酸化和去磷酸化在惡性腫瘤的遷移和黏附過程中具有重要作用，對FAK信號傳導途徑的干擾會抑制細胞的擴展和遷移。研究顯示，DHA可顯著抑制HO-8910PM高轉細胞株p-FAK的表達水平，但對總FAK水平無影響。提示DHA可能通過FAK途徑，抑制卵巢癌轉移［23］。青蒿素可通過下調MMP-2的表達水平，誘導組織抑制因子-2表達，抑制肝細胞癌的侵襲和轉移;青蒿素可增強腫瘤細胞CD42的活性，增強E-鈣黏蛋白活性，抑制細胞轉移［24］。Buommino等［25］研究發現，青蒿素可抑制黑色素瘤細胞的生長，并通過下調整合素αv/β3的表達，下調MMP-2的生成來抑制黑色素瘤細胞的轉移。

綜上所述，青蒿素及其衍生物可通過細胞毒性作用，阻滯或延緩腫瘤細胞的生長周期，誘導細胞凋亡，抵抗血管生成，抑制腫瘤的侵襲與轉移來實現抗腫瘤作用，具有廣闊的應用前景。

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收稿日期:( 2015-03-18)

文章編號:1002-266X( 2015) 30-0097-02

文獻標志碼:A

中圖分類號:R736.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.043