用專注決定上藥的高度

文‖上海國資記者 陳怡璇

用專注決定上藥的高度

文‖上海國資記者 陳怡璇

一個真正具備創新精神的團隊，不是把目標定得過于苛刻，而是把目標拆解在各個可控的范圍內

2 015年1月9日國家科技獎勵大會上，“中成藥二次開發核心技術體系創研及其產業化”榮獲2014年國家科技進步一等獎，這是中國醫藥工業領域的科技成果首次斬獲桂冠。而在這一榮耀的背后，依靠的是一支十年來默默努力、低調務實、從不言棄的專業團隊。在這支團隊中，上海醫藥旗下正大青春寶團隊成為不可或缺的力量。

上海醫藥旗下正大青春寶通過實施“參麥注射液技術改造”及“丹參注射液質量控制技術研究”等科研項目，建立了中藥注射劑生產過程的全程質控體系，顯著提升了產品質量保證能力。而對于正大青春寶來說，這已經是繼2004年“中藥質量計算分析技術在參麥注射液工業生產中應用”首獲國家科技進步二等獎以來再獲的佳績。

“優秀的創新是把目標的拳頭縮在相對小的范圍內，并拆解成每一個可達到的階段目標，專注這一階段的難關，然后不斷實現突破。”上海醫藥科研發展部總經理柯櫻對《上海國資》表示，這支隊伍契合了上海醫藥長期以來重視研發體系的攻關與突破的戰略，中成藥二次開發也意味著上海醫藥在醫藥制造環節上接軌工業4.0及中國制造2025。

越困難的地方，越需要突破

任何一個團隊都需要精神領袖，中成藥二次開發也不例外。在由天津中醫藥大學、浙江大學、中國中醫科學院、正大青春寶藥業有限公司等組成的這支研發團隊中，中國工程院院士、天津中醫藥大學校長張伯禮院士堪稱先驅者、領路人。

“越是困難的地方，他越想要突破。這一精神也深刻地影響著團隊的精神面貌。”柯櫻表示。

中藥作為中華民族的寶貴文化財富，在結合“天人合一”精神理念和“望聞問切”診斷方法的引導下，中醫在疾病的預防和治療、中醫理論等方面具備自身優勢。隨著國家逐漸提升對醫療保健體系的重視，疾病預防重于疾病治療的理念興起，中醫迎來發展機會。

但中醫理論與西醫理論本質上存在較大差別，作為個性化的理論，中醫不同于西醫可復制推廣，更加偏重醫生的個人實踐、診脈經驗等。中藥缺乏量化的指標和數據支撐，如何從藥材源頭到質量控制體系再到臨床試驗達到可控可測，是研發人員和中藥企業共同努力的方向。

上藥國風養心氏片團隊曾與張伯禮院士團隊結合中醫現代藥理學的研究結果，設計實驗，全面測量中藥對冠心病的治療、對動脈硬化的預防等，共同提出了養心理論，全面詮釋了養心氏的臨床特點，成果顯著。于是結合現代疾病機理研究及臨床研究、同時嚴控藥材和成品的質量進行中藥二次開發成為上海醫藥下一步的戰略重點。

中藥二次開發對于中藥注射劑來說挑戰極大。由于注射劑的風險較大，長期以來備受輿論關注。2006年左右中藥注射液二次開發項目啟動時，正值中藥注射劑爭議較大之時，不少專家甚至提出中藥注射劑不應繼續用于臨床治療。

“遇難而止是大多數人的心態，當大家都認為有了問題即應該停止的時候，張伯禮院士卻認為有了問題就應該去解決，主動監控中藥注射劑的不良反應、研究如何保障質量體系的穩定以及控制藥材的標準化種植等。”柯櫻回憶。

正是在這個理念下，正大青春寶先后投入3000多萬元聯合天津中醫藥大學、浙江大學等高校院所開展中藥注射液的技術提升，新技術的應用取得了顯著的社會和經濟效益。根據上海藥品不良反應監測中心牽頭開展的真實世界研究顯示：在20924例使用“登峰牌”參麥注射液的病例中，觀察到不良反應18例，不良反應發生率為萬分之8.6，屬罕見級。該中心的另一項統計報告顯示，“登峰牌”丹參注射液總的不良反應發生率為萬分之6.0，嚴重不良反應發生率僅為十萬分之2.1。

專注技術提升價值

“每個企業都有自己的基因，上海醫藥的基因是‘質量’取勝，包括藥材基地的建設、藥材本身的質量控制、以及整個制造體系的維護，以保證藥效。秉持這種思路，即使面對低價和偽劣產品的沖擊，我們堅持認為，二次開發將凸顯我們的長期價值。”柯櫻表示。

青春寶的浙麥冬GAP種植基地將迎來新的收獲季。2010年，慈溪市勝山鎮七塘北面總面積約1200多畝、三門縣橫渡鎮白溪村800畝的浙麥冬種植基地，是規范化種植的起步點，為參麥注射液提供了高值可控的上游藥材保障。

“那里水源豐富、土質疏松，幾乎沒有重金屬農藥殘留，非常適宜浙麥冬生長。”正大青春寶總工程師劉靂表示，用慈溪當地人話說，“這是慈溪這片土地饋贈的禮物。”此外，上海醫藥重組中谷生物，以及通過GAP認證的東北人參供應基地、山東的丹參供應基地的建設等一系列舉措，實現了源頭控制系統工程的第一關，著手產業鏈前端，以規范化種植和技術研究為手段，開發具有核心競爭力的中藥材產品，實現地道藥材的資源型戰略布局及產業鏈延伸整合。

以青春寶為例，除了上游的藥材質量控制、藥材基地的建設和藥材的采選，基于系統工程學的中成藥二次開發核心技術體系，則由臨床準確定位、藥效物質整體系統辨析、網絡藥理學、工藝品質調優和數字化全程質控等五大核心技術體系構成。通過在制造過程中采用近紅外光譜、工業電導率計及pH計等集成技術，研制了一套計算機檢測系統，設置550余個質控點或自動控制點，建立了數字化、管道化、低能耗的中成藥制造系統。在“二次開發”項目推進中，科研團隊共獲19項發明專利及7項軟件著作權，提高國家藥品標準8項；發表論文150篇，SCI收錄91篇，SCI他引425次，為中成藥開拓國際藥品市場奠定了基礎。

“這是此次獲得國家技術進步一等獎的關鍵。整個團隊給人印象最深的感受就是‘專業’，對于車間制造工藝的任何指標控制，他們都十分‘較真’，出現任何細節問題，絕對不讓步，其實創新也就體現在對這些細節的把握中。”這一切不僅需要依靠生物醫藥的專業人才，更依賴細心、專注的系統工程專業人才。

而對于制藥生產來說，缺乏工程技術人才是長期阻礙制造流程升級的主要原因，借助高校科研院所的力量可以一定程度解決上述問題。正大青春寶此次與天津中醫藥大學、浙江大學、中國中醫科學院等研究機構的合作可謂是上海醫藥與高校“產學研”結合的一個縮影，上海醫藥常年來注重與高校的合作，早些年便采用開放式研究模式與中國藥科大學、沈陽藥科大學等建立聯合實驗室，合作開展創新藥物研發。

“好的產品依賴于設備，尤其是中成藥制劑。過去我們的思路是進口一臺設備，研制一個工藝即可，因為缺乏工程技術人才，真正能夠根據工藝需要改進設備卻很少能做到，這也是過去認為醫藥制造環節很少有附加價值的原因。定價體系和市場化體系是營銷驅動的，藥品銷售只要賣得好就可以，很少有企業關注制造環節。”柯櫻表示。無疑，專業的工程制造團隊成為正大青春寶的殺手锏，落實“智”造戰略。

眼下，大數據應用成為該工程制造系統的后續發展目標。如何將制造生產的數據反饋到流程生產的各個環節上，上海醫藥團隊正在緊鑼密鼓地開展下一步創新，而對于藥物開發領域來說，這一難度和壓力也前所未有。

創新靠體系，更靠堅持

創新從來都不是一帆風順的，醫藥行業更是如此。如果簡單地認為只要理論正確、控制技術達到了，創新一定可以實現，那么藥物研發絕對是例外。參麥注射液團隊卻不帶任何猶豫地穩步前進，離不開公司持續性的研發投入和容錯機制，更離不開其堅持不懈的品質。

目前上海醫藥中藥產業占整個銷售額的40%左右。根據上海醫藥集團實施中藥三年的戰略目標，對目前115個中藥產品中的22個大品種開展二次開發，八寶丹、新癀片、養心氏、胃復春等均在進行二次開發工作，而中藥研發投入則占上海醫藥研發投入總額的25%左右。

2014年上海醫藥研發費用投入達到5.12億元，鼓勵技術創新是集團的創新驅動戰略，通過每年設定研發費用指標，建立剛性的考核機制，并與國內先進企業形成指標體系并對標，每季度績效對話會議上對研發投入指標進行公布，保障容錯機制落地和持續的研發投入，是保障團隊持續創新的基礎。

創新總是伴隨著風險，不確定性也意味著空間廣闊。對于研發團隊來說，唯一能做的就是堅定不移地一直往前走。而無疑，這一團隊早已做好心理準備迎接任何突發事件的風險，肯坐冷板凳。

“要改革創新，先要有勇于擔當，敢啃硬骨頭、破難題的勇氣”，這是上海醫藥董事長樓定波在2015年工作會議上的講話。眼下，上海醫藥已布局投入特色原料藥中試產業化基地，為高端制劑產品的產業化奠定基礎。而未來三年，上海醫藥與國內院所合作開發的模式將推動中藥業務的跨越發展。百尺竿頭，更進一步。