替莫唑胺聯合放療同步治療膠質母細胞瘤的療效觀察

王重韌等

[摘要] 目的 探討替莫唑胺聯合放療同步治療膠質母細胞瘤的療效觀察。 方法 回顧性分析自2008年1月～2014年1月我科收治的64例經術后病例證實的膠質母細胞瘤患者，其中39例采用術后放療+替莫唑胺同步化療（同步組），25例采用術后放療+替莫唑胺序貫化療（序貫組）。比較兩組1年和3年生存率、客觀有效率及毒副作用。 結果 隨訪6個月～3年，同步組患者1年和3年生存率分別為74.4%和38.5%，序貫組1年和3年生存率分別為64.0%和28.0%，兩組差異有統計學意義（P<0.05）；同步組和序貫組客觀有效率分別是64.1%和44.0%，差異有統計學意義（P<0.05）；同步組和序貫組胃腸道反應發生率分別為23.1%和20.0%，差異無統計學意義（P>0.05），其他毒副反應發生率差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 替莫唑胺同步化療治療膠質母細胞瘤療效較序貫性化療顯著，盡管毒副作用臨床表現較序貫組有所加重，仍應是治療膠質母細胞瘤的首選治療方法。

[關鍵詞] 膠質母細胞瘤；替莫唑胺；聯合放療；同步治療；生活質量

[中圖分類號] R739.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）15-0067-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of temozolomide combined with radiotherapy in the treatment of malignant gliomas. Methods A total of 64 patients with pathologically confirmed glioblastoma received radiotherapy combined with chemotherapy in our hospital from January 2008 to January 2014， radiotherapy synchronized with TMZ chemotherapy were used in 39 patients （synchronized group） and radiotherapy sequential with TMZ chemotherapy in 25 patients （sequential group）.1 year and 3 year survival rates， response rate and drug safety were compared between the two groups. Results The patients were followed up for 6 months to 3 years， the synchronous group of patients 1 years and 3 years survival rates （74.4%， 38.5%） were higher than the sequential group（64.0%， 28.0%） （P<0.05）， objective response rate of two groups were 64.1% and 44.0%， the difference was statistically significant（P<0.05）， gastrointestinal reaction rates of two groups were 23.1% and 20.0%， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Adverse reactions were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The effect of radiotherapy synchronized combined with TMZ chemotherapy is better than radiotherapy sequential with TMZ chemotherapy for glioblastoma， it is still the first choice for the treatment of glioblastoma although the clinical manifestations of toxicity increased than the sequential group.

[Key words] Malignant glioma； Temozolomide； Combined with radiotherapy； Synchronization treatment； Quality of life

膠質母細胞瘤是常見的神經系統原發性腦腫瘤，其發病率約占顱內腫瘤的40%～50%[1]。腦膠質瘤發病緩慢、惡性度高、預后差。目前臨床上治療膠質母細胞瘤以外科手術切除為主，但單純手術治療生存率低，術后聯合放、化療成為常規手段，術后輔助放化療有利于控制腫瘤的生長和延緩復發[2]。替莫唑胺（temozolomide）是一種新型烷化劑類化療藥物，近年來已經廣泛應用于治療原發性和復發性的惡性膠質瘤，并取得了較好的療效[3]。2008年1月～2014年1月我院應用聯合放療配合替莫唑胺化療治療膠質母細胞瘤64例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2008年1月～2014年1月入住我科治療的術后病理證實的膠質母細胞瘤患者64例，入組標準：排除妊娠期及哺乳期婦女，年齡18～65歲，KPS≥60分，治療前心電圖、血常規、肝腎功能等檢查均正常。根據治療方式分為同步組與序貫組。兩組入選患者的性別、年齡、KPS評分及腫瘤切除程度等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2治療方法

放療：所有患者均行適形調強局部放射治療，根據手術前后MRI，每周5次，每次劑量1.8～2.0 Gy，腫瘤劑量25～30 Gy。同步組在放療開始時即給予連續42 d口服替莫唑胺，劑量為75 mg/（m2·d），共42 d，每周復查血常規。放療結束3周后繼續給予輔助替莫唑胺化療，劑量200 mg/（m2·d）， 28 d為一周期，至少給予6周期化療；序貫組則僅在放療結束后給予輔助替莫唑胺化療，方法同上。

1.3 評價指標

所有患者每兩周期復查MRI，觀察患者的無進展生存時間、年生存率和總生存時間，并依據WHO關于實體腫瘤對化療敏感性的標準評價腫瘤的近期客觀療效，完全緩解、部分緩解、穩定為治療有效，進展為治療無效以評價化療效果，同時評價患者KPS評分，患者每隔4周檢查肝、腎功能及常規體檢，以評價毒副反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗；使用 Kaplan.Meier法進行生存分析，Log-rank法比較各組生存率的差異，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組1年和3年生存率比較

同步組患者1年和3年生存率分別為74.4%和38.5%，序貫組1年和3年生存率分別為64.0%和28.0%，同步組明顯優于序貫組。見表2。

2.2兩組客觀有效率比較

6個療程結束同步組和序貫組患者的客觀有效率分別是64.1%和44.0%，差異有統計學意義。見表2。

2.3兩組毒副反應發生率比較

兩組患者均有不同程度的惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道癥狀，發生率分別為23.1%和20.0%，差異無統計學意義。在化療前給予預防性止吐藥物治療，均可順利完成治療。同步組15例患者出現Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，藥物減量后均恢復正常，4例患者出現Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制，藥物減量及對癥處理后恢復正常。序貫組5例患者出現I～Ⅱ度白細胞減少癥，3例出現Ⅱ～Ⅲ度白細胞減少癥，毒副反應較同步組輕，差異有統計學意義，見表2。

3討論

腦膠質瘤源自神經上皮，在顱內所有惡性腫瘤中發病率最高，且術后局部易復發。由于該腫瘤對放射線低度敏感的特性，術后單純放療的總體療效較差，放療中配合卡氮芥、甲基芐肼等化療藥物，其與單純放療相比生存期有所提高，但毒副作用較強，患者耐受性差。隨著替莫唑胺的臨床應用，術后同步放化療已成為目前治療膠質母細胞瘤首選的治療原則[4，5]。

替莫唑胺屬于咪唑四嗪類藥物，是新型的口服第二代烷化劑，其生物利用度接近100%，能夠迅速透過血腦屏障，腦脊液內藥物濃度可達到外圍血漿藥物濃度的40%[6]。替莫唑胺在生理條件下轉化為抗瘤活性物質甲基三氮烯咪唑酰胺，使腫瘤細胞DNA烷基化，從而發揮其細胞毒性作用。各種文獻報道顯示替莫唑胺治療后各種類型膠質瘤患者的平均存活時間為13～32個月，生存質量明顯提高，Kamofsky評分至少上升10分[7]，化療不僅可以利用替莫唑胺代謝產物所具有的細胞毒性和放療本身殺傷細胞，同時，替莫唑胺具有很好的放療增敏性[8，9]。在放療前1～2 h口服替莫唑胺，利用其協同作用，提高對腫瘤細胞的殺傷能力。研究證實，MGMT是替莫唑胺治療惡性膠質瘤時產生耐藥的一個重要原因。MGMT是一種由MGMT基因編碼的DNA修復蛋白，能將O6-甲基化鳥嘌呤上的甲基移除到自身的活性半胱氨酸上，從而修復DNA損傷。王計偉等[10]對283例患者進行MGMT基因檢測，陽性表達172例，陽性和陰性患者之間累計生存率無明顯差異，提示MGMT的表達與患者生存期無相關性。而目前更多的觀點認為膠質瘤中MGMT表達陽性者對替莫唑胺耐藥，Hegi等[11]對206例膠質瘤進行MGMT基因甲基化啟動子檢測，發現MGMT基因表達陰性患者替莫唑胺治療后中位生存期21.7個月，而MGMT基因甲基化啟動子陽性者的中位生存期僅為15.3個月。本研究結果顯示，同步組患者的生存率及客觀有效率均優于序貫組，同樣說明了幾點：①連續低劑量服用替莫唑胺能在劑量密度上達到標準劑量的治療效果；②連續低劑量服用替莫唑胺有效地去除MGMT基因，使原來對TMZ不敏感的患者MGMT基因靜止，從而提高化療敏感性；③替莫唑胺聯合放療較單純放療具有明確地增效作用。

替莫唑胺作為烷化劑，其主要副作用為骨髓抑制毒性反應，且呈劑量依賴型，毒性在骨髓內無累積。胡永強等[12]將經手術后病理確診的高級別腦膠質瘤患者36例分為放療聯合替莫唑胺組（RT-替莫唑胺組）18例與放療聯合尼莫司汀組（RT-ACNU組）18例，結果證實RT-替莫唑胺組的Ⅰ～Ⅱ度不良反應發生率低于RT-ACNU組，RT-替莫唑胺組有效率、控制率分別顯著高于RT-ACNU組，進一步證實放療聯合替莫唑胺治療術后腦膠質瘤安全、有效。狄淬礪等[13]將61例惡性膠質瘤術后患者分為RT-替莫唑胺組和單純放療（RT）組。RT-替莫唑胺組31例，結果顯示，RT-替莫唑胺組與RT組有效率（CR+PR）達79.3%（23/29）、53.3%（16/30），且患者耐受性良好，證實惡性膠質瘤術后放療同步替莫唑胺治療是一種切實可行的治療方案，本研究發現同步治療組的毒副作用較序貫組有所增加，但其程度多為輕度至中度，嚴重的胃腸道反應和骨髓抑制發生率不高，與其他亞硝脲類、鉑類靜脈化療藥物相比，其毒副作用仍具有明顯的優勢。

綜上所述，替莫唑胺聯合放療同步治療膠質母細胞瘤臨床療效顯著，盡管毒副作用的臨床表現較序貫組有所加重，仍應是治療膠質母細胞瘤的首選治療方法。

[參考文獻]

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[13] 狄淬礪，馬曉東，許百男，等. 放療同步替莫唑胺化療治療惡性膠質瘤臨床觀察[J]. 軍醫進修學院學報，2010， 31（6）：551-554.

（收稿日期：2015-03-26）