恩替卡韋抗病毒治療失代償期乙肝肝硬化患者的臨床療效分析

郎靜　趙龍鳳　許翠萍

[摘要] 目的 通過觀察恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化的臨床療效，尋求更有效的失代償期乙肝肝硬化的抗病毒治療，從而改善其預后。 方法 收集我院感染科2013年4月～2014年3月門診或住院的病例，根據2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》，納入符合初始抗病毒治療指征的失代償期乙肝肝硬化患者18例。對入組患者每3個月進行定期隨訪，完成生化學、病毒學及影像學相關檢查。比較各病例用藥期間各項評估指標，采用SPSS 13.0軟件分析數據，評價用藥效果。 結果 患者用藥期間HBV-DNA、肝功能、凝血酶原活動度的檢驗指標治療前后比較差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化臨床特點是抗病毒能力強、安全性好，治療效果非常顯著。

[關鍵詞] 恩替卡韋；失代償期乙肝肝硬化；抗病毒治療

[中圖分類號] R512.62；R575.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）14-0071-03

[Abstract] Objective To seek more effective antiviral therapy for decompensated hepatitis B cirrhosis and improve the prognosis by observing the clinical efficacy of entecavir in treating decompensated hepatitis B cirrhosis. Methods All the outpatients and inpatients in department of infectious diseases of our hospital from April 2013 to March 2014 were chosen. According to the 2010 edition of Chronic hepatitis B prevention and treatment guidelines， 18 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis in line with initial indications of antiviral therapy were included. The patients received regularly follow-up every 3 months， and related examinations of biochemistry， virology and imaging were completed. The evaluation indexes of patients during treatment were compared， the related data was analyzed by SPSS 13.0 software， and evaluated effects of drugs. Results The indicators including HBV-DNA， liver function and prothrombin activity of patients during treatment were compared， and the differences in comparing with indicators before and after treatment were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Entecavir in the treatment of decompensated hepatitis B cirrhosis is characterized by high antiviral ability， safety， and significant efficacy.

[Key words] Entecavir； Decompensated hepatitis B cirrhosis； Antiviral therapy

失代償期乙肝肝硬化患者并發癥多、病情重、預后較差。單純的綜合內科治療并不能有效地控制患者病情的進展。而乙型肝炎病毒是導致肝組織持續受損并使病情進一步加重的根本原因，抑制病毒復制是控制病情進展的關鍵。近年來我院在綜合治療失代償期乙型肝炎肝硬化的基礎上，應用恩替卡韋抗病毒治療，取得顯著的療效。恩替卡韋（ETV）是臨床上一種新型的抗乙肝病毒治療藥物，具備能夠迅速控制病毒復制的能力，且耐藥性低[1]，現采用恩替卡韋（商品名博路定，美國施貴寶公司，國藥準字H20052237）0.5 mg，1次/d治療18例失代償期乙肝肝硬化患者，并分析9個月隨訪數據結果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集我院感染科2013年4 月～2014年3 月門診或住院病例，根據2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，建立回顧性、非隨機、開放性的臨床研究隊列，納入符合初始抗病毒治療指征的失代償期乙肝肝硬化患者。根據2012年中華消化病學會肝膽病學組制定的失代償期肝硬化病例納入標準和排除標準。納入標準：①年齡、性別不限；②臨床確診失代償期乙肝肝硬化患者；③HBV-DNA定量可測；④Child-pugh評分≤12分；⑤可長期隨訪，簽署知情同意書；⑥入組前6個月內未使用其他抗病毒治療；⑦無肝癌證據（2005年中國癌癥協會指南）。排除標準：①合并HAV、HCV、HEV感染；②合并酒精性肝病未戒酒；③難控制的糖尿病及其他器官功能障礙；④預期生存時間少于6個月或1個月內有肝移植打算；⑤依從性差、不適合本研究者；⑥肝腎綜合征或其他原因導致的腎損害。

1.2 治療方法

抗病毒治療：①由臨床醫生和患者共同決定接受恩替卡韋治療，對入組患者每3個月進行定期隨訪，完成生化學、病毒學及影像學相關檢查。HBV-DNA檢測方法均按照各醫院實際方法操作，檢測下限以山大一院檢測下限為準，并保留同期血清標本1份（-80℃保存），便于統一檢測HBV-DNA。②若恩替卡韋0.5 mg，qd治療24周HBV-DNA仍不能轉陰（原發性應答不佳）或從最低值上升超過1個對數（病毒學突破），建議HBV耐藥檢測，需要時進行“調整治療方案”，加用阿德福韋酯10 mg qd或其他治療，在記錄表中詳細記錄。比較各病例用藥期間各項評估指標，分析數據，評價用藥效果。

1.3 評價指標

1.3.1主要指標（終點） 死亡或肝臟移植。

1.3.2次要評價指標 治療前、治療1個月、3個月、9個月 HBV-DNA陽性率及生化學指標。

1.3.3并發癥發生率 腹水、靜脈曲張出血及肝性腦病的發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件分析，本研究所含數據均符合正態分布，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 預后轉歸

治療過程中無死亡病例，分別在治療3個月、6個月、9個月時癥狀得到不同程度改善，黃疸下降，肝功能好轉，白蛋白上升，腹水消退。治療9個月時肝功能基本正常。

2.2 治療前后生化學指標比較

患者治療后生化血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原活動度（PTA）水平與治療前比較，改善明顯，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 治療前后HBV-DNA定量比較

治療前、治療3個月、6個月、9個月時，HBV-DNA陽性率分別為61.11%、16.67%、0%、0%，見表1。

2.4 并發癥發生率

本組病例在治療期間的安全性和耐受性良好，無并發癥發生。治療9個月后，患者的肝功能、HBV-DNA定量較治療前均有明顯好轉。

3 討論

目前公認的抗HBV藥物主要有兩類：一類是干擾素，包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素；另一類是核苷（酸）類似物，目前主要有拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等。干擾素治療失代償期肝硬化患者因副作用大而慎用[3]，而核苷（酸）類似物中因拉米夫定致病毒變異率過高、阿德福韋酯抗病毒起效緩慢亦非治療的首選藥物，而恩替卡韋治療期間因其安全性和耐受性良好且抗病毒復制能力強、不良反應少、安全可靠，故具有療效確切的優勢[4]。

許多學者認為， 失代償期乙肝肝硬化患者的生存率較低且在出現腹水后大多數患者2年內均由于不同的并發癥而導致死亡。大量的研究數據表明，及早、有效地抗病毒治療能夠增強失代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒復制能力。由于失代償期乙肝肝硬化患者需要較長療程治療或終生治療，因此，有關的指南均建議選擇耐藥性發生率低的核苷（酸）類似物進行抗病毒治療[5]。恩替卡韋不僅能快速抑制病毒復制，而且耐藥性低，能夠有效改善肝功能[6]，現已被廣泛應用于乙型肝炎的治療中。另研究結果表明應用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化治療前與治療后的血清HBV-DNA陽性率、肝功能均有明顯改善，且差異有統計學意義。因此，應用恩替卡韋治療失代償期乙肝性肝硬化具有的臨床特點是抑制病毒復制能力強、耐藥性低、安全性好，治療效果顯著，對臨床治療具有一定的指導意義[7，8]。

2015年版《肝臟病和感染病診療指南2015》最新臨床專家共識，建議①ETV需空腹給藥，建議患者睡前空腹2 h后服用。肝功能失代償期與肝硬化患者無需調整給藥方案。腎功能不全者可以根據Ccr調整給藥間隔。②ETV應作為符合抗病毒治療指征的CHB初治患者的首選藥物之一，ETV抗病毒治療應嚴格把握適應證。無論HBeAg陽性與陰性CHB患者，均應盡可能延長療程以減少復發。③ETV治療LAM經治CHB患者的耐藥發生率較高，一般不推薦ETV單藥用于LAM經治患者的抗病毒治療，LAM耐藥患者采用ETV+ADV挽救治療療效優于LAM+ETV。LDT經治患者應用ETV挽救治療方案可參照LAM經治患者。④對于ADV療效欠佳，包括應答不佳、停藥后復發及ADV耐藥的患者，可考慮ETV作為后續治療方案。⑤對于ADV與LAM（或LdT）多藥經治患者，可考慮采用ETV+TDF或ETV+ADV挽救治療。⑥代償期與失代償期的乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV-DNA可檢測出，均應考慮抗病毒治療；失代償期肝硬化患者僅HBeAg陽性可酌情考慮抗病毒治療；其中多數患者需要較長療程甚至終身治療。對于此類患者ETV因其抑制HBV作用強且耐藥性發生率低的特點，應作為一線抗病毒治療藥物之一[9-11]。

ETV自上市以來，目前已應用于大量CHB患者，注冊臨床試驗與臨床實踐均表明ETV具有良好的安全耐受性。與其他NAs類似，ETV治療期間應密切監測肝功能、HBV-DNA、血乳酸、肌酸激酶以及肌酐等指標[12-15]。

本組研究失代償期肝硬化患者經恩替卡韋治療9個月后，血清HBV-DNA陽性率與治療前相比有顯著性差異，肝功能得到明顯改善，說明恩替卡韋能快速有效抑制HBV 復制，使肝細胞炎癥減緩，肝細胞在一定程度上得到再生和修復，且無明顯副作用，因此可見恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化是有效和安全的。由于本組病例樣本數相對較少，抗病毒治療時間較短，耐藥變異、藥物安全性、長期療效等問題有待于進一步觀察。

[參考文獻]

[1] 羅紅彬，胡中偉，郭家偉. 恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化48周療效觀察[J]. 實用肝臟病雜志，2009， 12（2）：121-123.