幼年型粒單核細胞白血病實驗室診斷及臨床特征分析

張立　張素梅

[摘要] 目的 探討幼年型粒單核細胞白血病（JMML）實驗室診斷和臨床特征對提高確診率的意義。 方法 對血液科住院患者進行骨髓穿刺及外周血象實驗室檢測和臨床資料分析。 結果 幼年型粒單核細胞白血病實驗室診斷外周血象檢測指標與正常對照組比較，除ReT（‰）與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05），其他檢測指標與正常對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。臨床特征分析以發熱、肝脾腫大、淋巴結腫大、皮膚浸潤為主要表現。結論 幼年型粒單核細胞白血病實驗室診斷和臨床特征分析相結合對明確診斷是重要的。

[關鍵詞] 幼年型；粒單核細胞白血病；實驗室診斷；臨床特征

[中圖分類號] R733.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）14-0106-03

[Abstract] Objective To investigate the significance of juvenile myelomonocytic leukemia （JMML） laboratory diagnosis and clinical characteristics in improving the diagnosis rate. Methods The inpatients in the department of hematology received bone marrow aspiration and peripheral hemogram examination for laboratory testing and clinical data analysis. Results The laboratory diagnosis and peripheral hemogram detection indexes in juvenile myelomonocytic leukemia and the normal control group were compared. There was no significant difference in ReT（‰） （P>0.05） of the research group and the control group. The differences in other detection indexes of the research group and the control group were statistically significant（P<0.01）. The main manifestations of clinical characteristics were fever， hepatosplenomegaly， lymphadenopathy and skin infiltration. Conclusion It is important to combine the laboratory diagnosis and clinical characteristics analysis of juvenile myelomonocytic leukemia for definite diagnosis.

[Key words] Juvenile； Myelomonocytic leukemia； Laboratory diagnosis； Clinical characteristics

幼年型粒-單核細胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是發生在幼兒時期的一類相對少見型的髓性細胞白血病，是造血干細胞異常增殖分化的惡性疾病，兼有骨髓增生異常綜合征（MDS）及骨髓增殖性疾病（MPD）的特征[1]。JMML多發生于4歲以下幼兒，臨床治療效果及發展預后結果均較差。實驗室診斷和臨床特征相結合，對診斷具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2003年1月～2013年12月血液科住院患者臨床資料及外周血象骨髓象指標進行外周血象骨髓象細胞形態學分析、染色體核型及抗堿血紅蛋白（HbF）檢測。完全符合1997年國際JMML協作組制訂的標準[2]。采取隨機抽樣的方法，1～2歲9例，3～4歲4例，共13例（觀察組）。其中男8例，女5例。男∶女=1.6∶1。正常對照組各項檢測指標數據值均來自于我院體檢中心進行體檢的健康幼兒外周血象各項檢測指標在正常數據值范圍內的數據值庫。WBC（7.06±2.03）×109/L、RBC（3.8±0.29）×1012/L、Hb（120.1±10.5）g/L、PLT（114.4±9.61）×109/L、單核細胞比率（7.01±0.9）%、單核細胞絕對值（0.51±0.29）×109/L、幼稚細胞（0）%、ReT（9.4±2.4）‰。以上健康幼兒外周血象各項檢測指標正常數據值，作為JMML患兒外周血象各項檢測指標數據值的正常對照組。

1.2 方法

對13例患兒的外周血象進行檢測。RBC計數、Hb測定、網織RBC（ReT）染色計數、WBC計數加分類、PLT計數、單核細胞比率和單核細胞絕對值及血片形態學觀察。患兒常規骨髓穿刺，做骨髓涂片Wright染色，光學顯微鏡10×100計數500個有核細胞分類。觀察各系的細胞形態改變，記錄各系的細胞形態改變特征。對染色體及HbF進行檢測。

1.3 統計學分析

計量資料以均值±標準差（x±s）表示，統計學檢驗采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 JMML 臨床特征主要表現

常見發燒且伴有淋巴結及肝脾腫大，有些患兒皮膚表面可見濕疹樣斑。與幼兒階段的某些細菌及病毒感染性疾病相類似，易與其相混淆影響臨床明確診斷。

2.2 JMML血象細胞形態改變

13例患兒均檢出巨大RBC、核型多樣變WBC、巨大PLT。5例檢出WBC顆粒減少，4例檢出Howell-Jolly小體，2例檢出多核RBC。

2.3 JMML 骨髓增生水平

13例JMML患兒骨髓增生極度活躍5例，骨髓增生明顯活躍7例，骨髓增生活躍1例。

2.4 JMML 骨髓細胞形態改變

13例JMML都檢出多核RBC、多分葉核粒細胞，5例檢出Pelger-Huet畸形。2例檢出Auer小體。6例檢出WBC顆粒減少。3例檢出淋巴樣小巨核細胞。其中10例幼稚細胞增高，但均<20%。6例原+早增多（7%～14%）。中位值為10.5%。13例原幼單細胞都增高（8%～17%）。中位值12.5%。巨核細胞減低9例。活躍2例。正常2例。

2.5 基因核型檢測

13例基因檢測，5例表現復雜基因核型異常，其中-7基因異常2例，+8、-Y、-5各1例。

2.6 HbF檢查

其中11例HbF指標均高于同年齡正常值。

2.7 JMML患兒外周血象檢測指標與正常對照組比較

幼年型粒單核細胞白血病實驗室診斷外周血象檢測指標與正常對照組比較，除ReT（‰）與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05），其他檢測指標與正常對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。見表1。

3 討論

3.1 JMML在臨床中相對發病率較低，臨床特征表現也有較大的差異。

若不熟悉本病的臨床特征和診斷要點，則易導致漏診和誤診[3]。我們診斷1～2歲9例占69.2%，3～4歲4例占30.8%。患兒在來我院確診時年齡多小于4歲，其中在2歲前發病的占69.2%。男女比例為1.6∶1。入院前常見的臨床特征多表現為反復咳嗽、消化不良和腹脹。扁桃體出現炎癥反應腫大，肺部感染引起肺炎較多見。其中最重要的臨床特征表現是發燒、淋巴結及肝脾腫大，皮膚表面有濕疹樣斑疹等現象。據報道40%～50%以上的患兒皮膚有浸潤、斑丘疹（常見于面部）、黃色瘤、牛奶咖啡斑，對激素治療無反應[4]。JMML的臨床病程發展相對較快。一般生存期很少超過一年。我院確診的13例JMML患者在2年內有10例死亡，占76.9%。另外3例情況不詳。

3.2 血象常規為診斷JMML的重要線索[5]

除了WBC計數增高外，單核細胞比率和單核細胞絕對值升高已被公認為JMML必要診斷條件之一[6]。我們診斷的13例患兒單核細胞比率和單核細胞絕對值與正常對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。RBC、Hb多數輕度或中度減低，PLT減少，多數在100×109/L以下。血涂片染色檢查鏡下可見中幼紅細胞、晚幼紅細胞及中幼粒細胞、晚幼粒細胞，偶見早幼粒細胞。8例患兒血涂片出現嗜酸及嗜堿細胞比率顯著增高。RBC﹑WBC﹑ PLT形態都有明顯的形態學改變。在診斷時應多次連續監測血象變化是必要的。HbF檢查：11例檢測指標均高于同年齡正常值。說明HbF可作為診斷的重要依據。

3.3 JMML骨髓增生表現

增生極度活躍占38.5%，增生明顯活躍占53.8%，增生活躍占7.7%。JMML骨髓象，粒系增生，呈明顯的形態改變多樣性，可見病態造血和紅系病態造血相對少一些，巨核細胞減少，13例原幼單細胞都增高。中位值12.5%，形態呈明顯的改變多樣性。骨髓幼稚細胞比例<20%是JMML與急性白血病鑒別診斷的重要依據[7]。我們檢出10例幼稚細胞增高，但都<20%，其中檢出淋巴樣小巨核細胞3例占23.1%。具有重要的診斷意義。

3.4 細胞遺傳學和分子生物學檢測技術的發展為JMML診斷提供可靠依據。

在一部分JMML患者中存在RAS的位點變異。RAS是一種原癌基因，通過多種生長因子和細胞因子受體介導信號傳遞，與各種惡性腫瘤發生發展密切相關[8]。基因p53對癌癥有抑制作用。在體外細胞活體培養中多數研究表明，在造血因子（外源性）減少時，產生粒細胞和單核細胞的造血干細胞可自身大量生長且抑制正常的多能造血干細胞。所以細胞體外培養及復制自身產生對JMML診斷意義是非常重要的。同樣RAS路徑及有關基因出現變異也是診斷JMML重要的標準和鑒別診斷的依據[9]。

3.5 JMML在臨床與其他疾病的鑒別診斷

①與幼兒階段類白血病反應疾病的鑒別：類白血病反應在臨床中肝脾腫大的可以見到，但相對較少。血象檢查：在染色血涂片中可以看到中幼粒細胞和晚幼粒細胞，也可偶見早幼粒細胞和有核RBC，骨髓涂片中粒系統細胞有明顯核左移，表現的是感染性骨髓象。PLT正常或減少。但是單核細胞比率和單核細胞絕對值及HbF無明顯增高。②與幼兒階段巨細胞及EB病毒感染疾病的鑒別：病毒感染在臨床多數可見發燒，少數也可見肝脾及淋巴結有腫大現象。WBC可正常或增多，但也可見減少，PLT減少，骨髓增生少數減低，但是骨髓中巨核細胞計數正常。同樣單核細胞比率和單核細胞絕對值及HbF無明顯增高。檢測病毒結果均為陽性反應。③與幼兒階段郎罕細胞增多癥疾病的鑒別：郎罕細胞增多癥血象檢查：WBC增高，單核細胞比率和絕對值也可增高。臨床可見肝脾腫大，表面皮膚可見浸潤斑，在皮膚穿刺壓片可檢測到郎罕氏細胞。同時在骨髓和脾臟穿刺中也可檢測到郎罕氏細胞，在X線片中患兒有骨骼浸潤和破壞，這是與JMML鑒別診斷不同點。我們診斷的患兒中，有2例初診時血象骨髓象與巨核細胞成熟不良及病毒感染相似，后多次骨髓穿刺和JMML相關突變基因檢測陽性得以確診。到目前為止，JMML尚無滿意的治療方法。未來針對RAS的靶向治療可能會大大改善JMML的預后[10]。

3.6 JMML預防

①電離輻射含苯和甲醛等物理和化學因素均可以導致基因突變使正常細胞產生惡性增殖，幼兒及孕婦更應遠離以上地方。當接觸這些致病因素時，應作好保護和防范，減少所在環境的污染，更為重要的是防范居住環境的污染。②應在醫生指導下合理用藥，避免應用有可能導致細胞基因變異的藥物。③應該作好預防和治療各種細菌性感染和病毒性感染所引起的疾病。對于病毒性感染所導致的疾病要更為重視。孕婦要作好懷孕期保健檢查。嬰幼兒要作好各種計劃免疫接種。

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（收稿日期：2015-01-19）