質(zhì)子泵抑制劑使用與胃底腺息肉發(fā)病關(guān)系的Meta分析

劉梅，周本剛，李仕宇，吳會超(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

?

·臨床研究·

質(zhì)子泵抑制劑使用與胃底腺息肉發(fā)病關(guān)系的Meta分析

劉梅，周本剛，李仕宇，吳會超(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

摘要：目的系統(tǒng)評價質(zhì)子泵抑制劑(PPI)使用與胃底腺息肉發(fā)病的關(guān)系。方法計算機檢索CBM、CNKI、WANFANG Data、VIP Data、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫中PPI使用與胃底腺息肉發(fā)病關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間截至2015年2月20日。由2名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表標(biāo)準(zhǔn)評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量，運用RevMan5.3及STATA11.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入6個隊列研究，研究對象34 701例，其中胃底腺息肉1 513例。Meta分析結(jié)果顯示，PPI使用與胃底腺息肉的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)(RR=2.46,95% CI為1.37～4.43，P<0.01)；亞組分析顯示，PPI服用1年以上者胃底腺息肉發(fā)生率高于不足1年者(RR=3.12,95%為CI為1.72～5.67，P<0.05)；且隨著PPI服用時間延長，二者相關(guān)性有增加趨勢。敏感性分析表明，本Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠，Egger檢驗提示可能存在發(fā)表偏倚。結(jié)論PPI使用可能與胃底腺息肉發(fā)病有關(guān)。

關(guān)鍵詞：胃底腺息肉；質(zhì)子泵抑制劑；隊列研究；Meta分析

胃底腺息肉(FGPs)是國內(nèi)外常見的胃息肉類型，其發(fā)病機制及相關(guān)危險因素尚不明確。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是目前抑酸作用強且持久的藥物，廣泛用于反流性食管炎、消化性潰瘍等。Graham等[1]于1992年報道了3例連續(xù)服用奧美拉唑1年后罹患FGPs病例，首次提出FGPs發(fā)病可能與PPI使用相關(guān)，但目前國內(nèi)外對此結(jié)論存在較大爭議。本文對近年來公開發(fā)表的PPI使用與FGPs發(fā)病關(guān)系的隊列研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為FGPs發(fā)病機制和干預(yù)措施的研究提供線索和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略計算機檢索CBM、CNKI、WANFANG data、VIP Data、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：質(zhì)子泵抑制劑、奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑、胃息肉、胃底腺息肉。英文檢索詞：proton pump inhibitor、PPI、pantoprazole、omeprazole、lansoprazole、esomeprazole、rabeprazole、lansoprazole、gastric polyps、stomach polyp、polyp of stomach、fundic gland polyps、FGPs。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點，采取主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合的方式。檢索時間從建庫至2015年2月20日，無語種限制。本研究不包括尚未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計：納入公開發(fā)表的、關(guān)于PPI使用與FGPs發(fā)病相關(guān)性的隊列研究文獻(xiàn)，語種不限；②研究對象為PPI服用人群(連續(xù)服用≥1個月)，性別、年齡、國籍等不限；③暴露因素為服用PPI；④結(jié)局測量指標(biāo)為FGPs(經(jīng)內(nèi)鏡+組織學(xué)活檢確診)。排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、會議摘要、綜述、個案報道、病例系列研究，提供數(shù)據(jù)不全和質(zhì)量太差的文獻(xiàn)及病例對照研究。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取由兩名評價員根據(jù)納入、排除及質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，獨立篩選及評價文獻(xiàn)，篩選與評價有爭議時通過與第三方討論解決。由兩名研究者分別獨立提取資料信息，并交叉核對，遇有分歧由第三方裁決。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價依據(jù)納入研究特征，采用隊列研究的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)[2]標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。評價內(nèi)容包括隊列的選擇(4分)、組間可比性(2分)、暴露因素測量(3分)三個部分，共8個條目，分別為暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始前沒有研究對象發(fā)生結(jié)局事件、組間可比性、結(jié)局事件的評估、隨訪是否充分、隨訪的完整性。總分9分，其分值越高，文獻(xiàn)質(zhì)量越高，總分6分以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5分析方法采用RevMan5.3及STATA統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型(FEM)計算合并效應(yīng)量；各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P≤0.1)，在排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機效應(yīng)模型(REM)進(jìn)行合并分析，同時行亞組及敏感性分析。應(yīng)用漏斗圖、Egger試驗檢測發(fā)表偏倚。本研究為隊列研究，計數(shù)資料以相對危險度(RR值)為評價指標(biāo)，以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，計算95%CI。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本情況檢索到的文獻(xiàn)經(jīng)篩選、剔除，最后納入文獻(xiàn)6篇[3～8]，其中中文文獻(xiàn)1篇、英文文獻(xiàn)5篇。6篇文獻(xiàn)共有研究對象34 701例，其中使用PPI[PPI(+)]3 162例，發(fā)生FGPs 325例；未使用PPI[PPI(-)]31 539例，發(fā)生FGPs 1 513例。納入文獻(xiàn)NOS評分為6分2篇[4，8]，其余文獻(xiàn)NOS評分均為5分[3，5～7]。文獻(xiàn)普遍存在暴露因素確認(rèn)欠客觀、組間可比性欠佳、未交待隨訪完整性等問題。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

注：E：FGPs陽性數(shù)；T：組內(nèi)病例總數(shù)；所有PPI使用均為連續(xù)使用；NS：原始文獻(xiàn)未提及。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1FGPs發(fā)生率本研究納入的文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性(I2=90%)，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta合并。結(jié)果顯示，PPI(+)FGPs發(fā)生率較PPI(-)組增加2.46倍(RR=2.46，95%CI為1.37～4.43，P<0.01)。

2.2.2亞組分析分別按研究人群、文獻(xiàn)質(zhì)量高低對納入的6篇文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果表明，西方人群及高質(zhì)量研究結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR分別為3.85、1.67，95%CI分別為1.70～5.68、1.03～2.72，P均<0.05)，中國人群和低質(zhì)量研究結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR分別為2.46、4.75，95%CI分別為0.57～18.48、0.56～39.99，P均>0.05)。另外，有5篇文獻(xiàn)[4～8]報道了不同PPI服用療程與FGPs發(fā)生的關(guān)系，但因?qū)τ赑PI(+)的定義不一致，本研究將原始文獻(xiàn)中PPI(-)均歸入對照組中，其余歸為暴露組，對原始數(shù)據(jù)重新分組。Meta分析顯示，隨療程增加，兩者相關(guān)性可能存在增加趨勢；PPI服用1個月以上與不足1個月FGPs發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.20，95%CI為0.74～1.95，P>0.05)，而PPI服用1年以上與不足1年、2年以上與不足2年、4年以上與不足4年，F(xiàn)GPs發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(RR分別3.12、2.71、3.85，95%CI分別為1.72～5.67、1.09～6.72、2.23～6.66，P均<0.05)。

2.2.3敏感性分析及發(fā)表偏倚采用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型對文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z分別4.28、3.00，95%CI分別為1.37～4.43、1.18～1.56，P均<0.05)，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。漏斗圖顯示，6篇文獻(xiàn)左右不對稱分布，應(yīng)用Egger檢驗定量檢測，結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚(t=3.38，P<0.05)。但由于納入文獻(xiàn)的數(shù)目小于10個，發(fā)表偏倚檢驗結(jié)果的可信度有限。

3討論

FGPs是指胃底、胃體黏膜腺上皮增生形成的單發(fā)或多發(fā)廣基息肉樣隆起，一般直徑1～5 mm，大多數(shù)呈散發(fā)且無臨床癥狀，一般僅在上消化道鋇餐或內(nèi)鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。FGPs的發(fā)病機制目前尚不清楚，可能與wnt/β-catenin通路的調(diào)節(jié)異常、CPG島的甲基化、抑癌基因TSC2相關(guān)蛋白的分布以及糖皮質(zhì)激素受體的作用有關(guān)[9～11]。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GPs發(fā)病率有升高趨勢。有研究認(rèn)為，除了消化內(nèi)鏡的發(fā)展及普及導(dǎo)致檢出率增加外，與PPI的廣泛使用亦存在相關(guān)性。二者相關(guān)的可能機制[12,13]：長期使用PPI抑制胃酸分泌，削弱了胃液對小凹上皮細(xì)胞分泌黏液的沖刷，導(dǎo)致腺體阻塞并進(jìn)一步代償性擴(kuò)張；長期的抑酸作用導(dǎo)致代償性高胃泌素血癥，刺激胃黏膜形成囊性改變。Ally等[6，14]通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)，PPI的攝入可作為FGPs發(fā)展的獨立預(yù)測因子，但PPI服用劑量與FGPs的發(fā)病無關(guān)；然而，Vieth等[4，15]研究表明，F(xiàn)GPs的發(fā)生與PPI使用、患者年齡、性別均無關(guān)，幽門螺旋桿菌感染是其保護(hù)因素。以上這些研究結(jié)果相悖的原因可能與不同研究樣本量、人口學(xué)及地域特征、PPI服用陽性標(biāo)準(zhǔn)不一等因素相關(guān)。基于目前PPI使用與FGPs發(fā)病的相關(guān)性研究質(zhì)量參差不齊，結(jié)果不盡一致，有必要對國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行全面綜合的系統(tǒng)評價。

本研究結(jié)果顯示，PPI使用與FGPs的發(fā)病呈正相關(guān)，且PPI服用1年以上者與不足1年者相比有明顯統(tǒng)計學(xué)差異；隨著療程的增加，二者相關(guān)性有增加趨勢。但亞組分析未能找到明顯異質(zhì)性來源，考慮與納入研究中存在混雜因素，偏倚較大有關(guān)；限于文獻(xiàn)數(shù)量少、文獻(xiàn)質(zhì)量較低，無法再次提取數(shù)據(jù)處理。穩(wěn)定性分析表明，Meta分析結(jié)果較為可靠，漏斗圖提示相關(guān)文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，可能與本研究只收集到公開發(fā)表的文獻(xiàn)，對陰性結(jié)果的未發(fā)表文獻(xiàn)無從考察有關(guān)，但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，偏倚結(jié)果的可信度亦值得商榷。本研究存在的不足之處：①回顧性隊列研究為觀察性研究，病因及危險因素推斷能力不強；由于存在混雜因素、偏倚影響，研究結(jié)論存在一定的局限性，僅能用于提供初步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。②本研究納入原始文獻(xiàn)普遍存在如下問題：選擇以醫(yī)院為基礎(chǔ)的人群作為研究人群，可能不具有普遍性；部分研究[4～6]采用調(diào)查問卷詢問暴露因素，雖屬盲法調(diào)查，但研究對象可能存在回憶偏倚等情況影響結(jié)果的客觀性；部分研究未控制混雜因素，導(dǎo)致組間可比性欠缺；納入文獻(xiàn)均為回顧性隊列研究，均未交待隨訪完整性；對PPI使用療程、劑量、種類等與FGPs發(fā)病的相關(guān)性研究欠缺等。③本Meta分析納入研究間異質(zhì)性較大，且存在發(fā)表偏倚，在一定程度上降低了研究的可信度。

本研究結(jié)果提示，PPI使用與FGPs發(fā)病呈正相關(guān)，服用PPI 1年以上者FGPs發(fā)生率明顯升高，且隨著療程的增加，二者相關(guān)性存在增加趨勢。因此，PPI使用可能是FGPs發(fā)生的危險因素之一。

參考文獻(xiàn)：

[1] Graham JR. Gastric polyposis: onset during long-term therapy with omeprazole[J]. Med J Aust, 1992,157(4):287-288.

[2] Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in metaanalyses[J]. Eur J Epidemiol, 2010,25(9):603-605.

[3] Reekmans A, Naegels S. Fundic gland polyps and chronic PPI treatment: a prospective study[J]. Gastroenterology, 2001(120):A244.

[4] Vieth M, Stolte M. Fundic gland polyps are not induced by proton pump inhibitor therapy[J]. Am J Clin Pathol, 2011,116(5):716-720.

[5] Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J, et al. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006,24(9):1341-1348.

[6] Ally MR, Veerappan GR, Maydonovitch CL, et al. Chronic proton pump inhibitor therapy associated with increased development of fundic gland polyps[J]. Dig Dis Sci, 2009,54(12):2617-2622.

[7] Hsu WH, Wu IC, Kuo CH, et al. Influence of proton pump inhibitor use in gastrointestinal polyps[J]. Kaohsiung J Med Sci, 2010,26(2):76-83.

[8] 馮玉良，戴一揚，鄭培奮，等.長期服用埃索美拉唑鎂片患者胃底腺息肉、肺部感染及腸道感染研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49(18)：109-112.

[9] Abraham SC, Park SJ, Mugartegui L, et al. Sporadic fundic gland polyps with epithelial dysplasia: evidence for preferential targeting for mutations in the adenomatous polyposis coli gene[J]. Am J Pathol, 2002,161(5):1735-1742.

[10] Wei J, Chiriboga L, Yee H, et al. Altered cellular distribution of tuberin and glucocorticoid receptor in sporadic fundic gland polyps[J]. Mod Pathol, 2002,15(8):862-869.

[11] Sekine S, Shibata T, Yamauchi Y, et al. Beta-catenin mutations in sporadic fundic gland polyps[J]. Virchows Arch, 2002,440(4):381-386.

[12] El-Zimaity HM, Jackson FW, Graham DY. Fundic gland polyps developing during omeprazole therpy[J]. Am J Ggstroenterol, 1997,92(10):1858-1860.

[13] Raghunath AS, O′Morain C, Mcloughlin RC. Review article: the long-term use of proton-pump inhibitors[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2005,22(suppl 1):55-63.

[14] Zelter A, Fernandez JL, Bilder C, et al. Fundic gland polyps and association with proton pump inhibitor intake: a prospective study in 1,780 endoscopies[J]. Dig Dis Sci, 2011,56(6):1743-1748.

[15] Cao H, Qu R, Zhang Z,et al. Sporadic fundic gland polyps are not associated with proton pump inhibitors therapy but negatively correlate with Helicobacter pylori infection in China[J]. Chin Med J, 2014,127(7):1239-1243.

(收稿日期：2015-07-31)

中圖分類號：R573.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)08-0033-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.012

通信作者：吳會超(E-mail： wuhuichao985@163.com)

基金項目：貴州省科學(xué)技術(shù)基金項目(黔科合J字LKZ[2013]13號)。