Th17/Treg平衡在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病和治療中的意義

張瑩　周小莉

[摘要] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性、進(jìn)行性、系統(tǒng)性自身免疫病。RA發(fā)病率高、致殘率高、分布廣、年齡跨度大，因其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，給治療帶來了一定困難。因此探索RA的發(fā)病機(jī)制及其有效的防治方法，是當(dāng)前RA研究中的重要課題。近年來，人們發(fā)現(xiàn)了CD4+ T細(xì)胞中的兩種新亞群Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞，Th17細(xì)胞由白介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）共同誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化而成，具有較強(qiáng)的促炎作用，Treg細(xì)胞通過釋放白介素-10（IL-10）、TGF-β發(fā)揮抑制T細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞的功能，降低炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及抗體分泌而發(fā)揮免疫效應(yīng)，隨著Treg細(xì)胞及Th17細(xì)胞在RA中作用研究的不斷深入，Th17的促炎作用和Treg的抑炎作用以及Th17/Treg的平衡與RA的密切關(guān)系越來越受到研究者的重視。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的分化發(fā)育相互制約，這依賴于各種致炎和抗炎因子的相互作用，Th17細(xì)胞數(shù)量增多、功能亢進(jìn)，Treg細(xì)胞數(shù)量減少、功能低下，最終導(dǎo)致Th17/Treg平衡失調(diào)，而出現(xiàn)滑膜炎癥、關(guān)節(jié)破壞、骨侵蝕等，加重RA病程的發(fā)展。國內(nèi)外針對Th17/Treg平衡的治療發(fā)現(xiàn)，阻止Th17對RA的致病作用、提高Treg細(xì)胞對RA的保護(hù)作用、調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡成為治療RA的新途徑。深入研究Th17/Treg平衡、失衡機(jī)制，揭示其對發(fā)病和治療的意義，對RA的發(fā)病機(jī)制研究及診治具有重要價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] Th17；Treg；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

[中圖分類號(hào)] R684 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）08（c）-0048-05

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， progressive， systemic autoimmune disease. RA has the high incidence and morbididy， wide distribution， age span， because its etiology and pathogenesis is not clear， so it has some difficulties to treatment on RA. Exploring the pathogenesis of RA and effective treatment is an important issue on RA. In recent years， It was discovered that the CD4+ T cells has two new groups， which is Treg cells and Th17 cells. Th17 cells is differentiated by Th， which is induced by IL-6 and TGF-β， Th17 cells has strong proinflammatory effects. Treg cells has the role of inhibiting T cells and antigen-presenting by releasing IL-10， TGF-β， it can reduce inflammatory cells and antibodies. With the deepening study of Treg and Th17 cells in RA， a pro-inflammatory role of Th17， anti-inflammation effect of Treg， and the role of Th17/Treg balance， which has increasing emphasis for researchers. The differentiation and development of Th17 and Treg cells has checked each other. It is depending on the interaction in a variety of inflammatory and anti-inflammatory cytokines. The number of Th17 cells increased， hyperfunction， Treg cells decreased， function is low， resulting in an imbalance of Th17/Treg， and the emergence of synovial inflammation， joint destruction， bone erosion， aggravate the development course of RA. At home and abroad for Th17/Treg treatment found balancing Th17/Treg become a new way for the treatment of RA. Study of Th17/Treg balance and imbalance mechanism， revealing its significance for the pathogenesis and treatment， which has a great value for pathogenesis and treatment on RA.

[Key words] Th17； Treg； Rheumatoid arthritis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的自身免疫性疾病，當(dāng)前RA研究中以探索其發(fā)病機(jī)制及有效防止方法為重要課題。以往的研究均認(rèn)為免疫學(xué)紊亂在RA的發(fā)病中起重要作用，但其機(jī)制研究多集中在體液免疫及自身抗體的檢測方面，近來研究表明，RA的發(fā)生、發(fā)展與淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂、細(xì)胞亞群失衡密切相關(guān)。隨著人們對CD4+ T細(xì)胞另外兩種亞型Th17（T-helper 17 cells）與Treg（regulatory T cells）細(xì)胞認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Th17/Treg細(xì)胞失衡在RA發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[1-2]。探索Th17/Treg平衡、失衡機(jī)制，對研究RA的發(fā)病機(jī)制及診治具有重要價(jià)值。

1 Th17細(xì)胞與RA

Th17細(xì)胞是一種新發(fā)現(xiàn)的CD4+ T細(xì)胞亞群，由于此Th細(xì)胞亞群能夠特異性地產(chǎn)生白介素-17（IL-17），故由Harrington等[3]和Park等[4]在2005年首次命名為“Th17細(xì)胞”。該群細(xì)胞由白介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）共同誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化而成，具有較強(qiáng)的促炎作用。其中，分泌的IL-17為主要細(xì)胞因子[5]，能介導(dǎo)炎性反應(yīng)，參與多種自身免疫性疾病[6]，在RA的發(fā)病過程及治療中發(fā)揮著重要作用[7]。IL-17是一種重要的炎癥介質(zhì)，其通過誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及趨化因子的表達(dá)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞到關(guān)節(jié)局部浸潤并造成組織損傷，在RA病程中發(fā)揮致炎性作用[8]。在RA患者血清及關(guān)節(jié)液中，IL-17的表達(dá)明顯升高，促進(jìn)滑膜細(xì)胞分泌多種炎性細(xì)胞因子，抑制軟骨細(xì)胞基質(zhì)的合成，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，最終引起骨侵蝕[9]。Th17細(xì)胞在RA發(fā)病中比Th1細(xì)胞更為重要，細(xì)胞體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇通過抑制環(huán)氧酶-2（COX-2）表達(dá)下調(diào)RA滑膜成纖維細(xì)胞分泌前列腺素E2（PGE2），抑制Th17細(xì)胞分化，從而治療RA[10]。

2 Treg細(xì)胞與RA

Treg細(xì)胞是一群具有免疫調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞亞群，其通過通過釋放IL-10、TGF-β發(fā)揮抑制T細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞的功能，降低炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及抗體分泌而發(fā)揮免疫效應(yīng)。研究提示[11]，Treg數(shù)量減少或功能異常均可導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。已有報(bào)道，未經(jīng)治療的RA患者Treg數(shù)量較正常人明顯降低，而經(jīng)過治療的RA患者Treg數(shù)量與正常人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Treg缺乏的K/BxN鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)展加快，外周淋巴器官和滑膜組織的自身反應(yīng)性T細(xì)胞明顯增多[13]。研究報(bào)道，血管活性腸肽（VIP）可以通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡和上調(diào)Treg細(xì)胞來抑制病理性T細(xì)胞的增殖，使免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)向Th型反應(yīng)，活化具有抑制自身反應(yīng)的T細(xì)胞，使Treg細(xì)胞上升和功能增強(qiáng)[14]。在近年的研究中，越來越多的證據(jù)表明RA患者中Treg存在異常，Treg與RA的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

3 Th17/Treg失衡導(dǎo)致RA的發(fā)病機(jī)制

Treg及Th17細(xì)胞與RA發(fā)病均密切相關(guān)，Treg細(xì)胞的抑炎作用與Th17細(xì)胞的促炎作用在RA發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。Niu等[15]研究表明RA患者外周血Th17細(xì)胞比率的增加和Treg細(xì)胞比率的降低所致的Th17/Treg細(xì)胞比率失衡，可能在RA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。國內(nèi)學(xué)者研究指出，RA患者Th17細(xì)胞占優(yōu)勢，而調(diào)節(jié)性T細(xì)明顯不足，Th17/Treg細(xì)胞有所偏倚，而導(dǎo)致兩群細(xì)胞比例異常的重要因素與TGF-β、IL-6、白介素-23（IL-23）和IL-17等相關(guān)細(xì)胞因子的異常有關(guān)[16]。研究報(bào)道[17]，隨著RA活動(dòng)性增加，Th17/Treg比例失衡，表現(xiàn)為外周血Th17細(xì)胞比例增加而Treg細(xì)胞的比率降低。Duarte等[18]通過動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加RA小鼠模型中滑膜叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3（Foxp3）表達(dá)，減少Th17細(xì)胞，糾正Th17/Treg的比例，可在一定程度上延緩RA的病程。

RA是免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在RA的發(fā)病機(jī)制上占據(jù)相當(dāng)重要的位置。Treg細(xì)胞在前炎癥性細(xì)胞因子如白介素-1（IL-1）、TNF-α、IL-6、IL-17等環(huán)境下，通過Foxp3的作用向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而發(fā)揮抗炎作用[19]。IL-6是決定初始CD4+T細(xì)胞是向Treg細(xì)胞還是Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞平衡上起重要作用[20]。研究發(fā)現(xiàn)，RA早期患者的Th17細(xì)胞增多，并分泌IL-17和TNF-α。其中，TNF-α可通過誘導(dǎo)Foxp3去磷酸化，抑制Treg細(xì)胞合成，起到調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡作用[21]。最新研究報(bào)道，阻斷TNF-α及IL-17對于抑制細(xì)胞因子、趨化因子及基質(zhì)酶的表達(dá)都有很大的作用，所以抗TNF-α/IL-17雙抗在治療RA上表現(xiàn)出來較大的優(yōu)勢[22]。IL-21是Th17細(xì)胞分泌的另一種前炎癥細(xì)胞因子，研究顯示，IL-21和其他炎性因子共同作用，使RA的炎性反應(yīng)明顯增強(qiáng)，同時(shí)可抑制Foxp3的表達(dá)，引起Treg細(xì)胞功能障礙，打破Th17/Treg平衡，導(dǎo)致RA病情加重[23]。

對于調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡的細(xì)胞因子，TGF-β扮演著重要的角色，它是影響Th17細(xì)胞分化關(guān)鍵的細(xì)胞因子，同時(shí)也是Treg功能的重要調(diào)節(jié)因子[24]。陳瑞林等[25]揭示了TGF-β/Smad通路參與TNF-α拮抗劑對Treg/Th17細(xì)胞平衡的調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的TGF-β1與IL-6協(xié)同作用能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤獨(dú)受體γt（RORγt）的表達(dá)，促進(jìn)Th17的分化，高濃度的TGF-β1能夠上調(diào)Foxp3的表達(dá)，促使初始型T細(xì)胞向Treg分化[26]。有學(xué)者通過不同的信號(hào)途徑研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β單獨(dú)作用或與IL-2協(xié)同作用會(huì)上調(diào)Foxp3的表達(dá)，使Treg活性增強(qiáng)并抑制Th17細(xì)胞分化，然而TGF-β與IL-6等促炎癥細(xì)胞因子的協(xié)同作用卻能促進(jìn)Th17細(xì)胞分化[27]。

白介素-10（IL-10）是Treg細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種重要的與抗炎免疫相關(guān)的具有抑炎作用的細(xì)胞因子，不僅能夠預(yù)防關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，而且能夠抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[28]。白介素-26（IL-26）作為IL-10家族的成員，也參與了RA的發(fā)病。與正常人比較，IL-26在RA患者血清中水平明顯增高，尤其是滑液中水平更高，其能夠增加促炎細(xì)胞因子的分泌，加速Th17細(xì)胞分化，從而打破Th17/Treg平衡，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，抑制IL-26的分泌，則能夠減少Th17細(xì)胞的生成，為RA的治療提供了新的研究思路[29]。

眾所周知，IL-2是體內(nèi)重要的T細(xì)胞生長因子，它可以通過SATA5途徑影響Foxp3與RORγt 的平衡，降低RORγt的表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞分化，增強(qiáng)TGF-β誘導(dǎo)的Foxp3表達(dá)和Treg的功能，這也是Treg調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化的重要機(jī)制[30]。

IL-35是一種有Treg細(xì)胞分泌具有免疫負(fù)調(diào)作用的新型細(xì)胞因子，其通過抑制IL-17等效應(yīng)分子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IL-35能促進(jìn)CD4+CD39+CD25+ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，從而阻止膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和惡化[31]。最新研究報(bào)道[32]，通過IL-35轉(zhuǎn)基因治療膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠，其關(guān)節(jié)炎均有加重，這與Th17/Treg平衡失調(diào)有關(guān)。

4 針對Th17/Treg平衡的治療

在RA的治療中，明確Th17、Treg細(xì)胞的作用很重要，阻止Th17對RA的致病作用、提高Treg細(xì)胞對RA的保護(hù)作用、調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡成為治療RA的新途徑。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，microRNAs（miRNAs）作為免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子參與多種炎性疾病包括類RA的發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者miR-21表達(dá)的減少，伴隨著信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）表達(dá)的增加與激活，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白5（STAT5/pSTAT5）及Foxp3 mRNA表達(dá)的下降，導(dǎo)致Th17/Treg平衡失調(diào)，miR-21有可能成為RA治療的新靶點(diǎn)[33]。

在以Treg/Th17平衡為研究靶點(diǎn)的試驗(yàn)中，陳海英[34]的研究表明PGE2對Treg/Th17分化具有明確的調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示PGE2對Th0向Treg和Th17的分化均具有抑制作用，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示內(nèi)源性PGE2通過EP4受體促進(jìn)IL-17的產(chǎn)生同時(shí)抑制Treg細(xì)胞的分化而發(fā)揮明顯的促炎作用，PGE2可通過調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞平衡參與RA發(fā)病，EP4受體可能是RA的更精確的治療靶點(diǎn)。秦瑾等[35]在外源性白三烯B4（LTB4）受體拮抗劑及LTB4基因敲除鼠可明顯緩解CIA的發(fā)病的研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)抑制LTB4合成或應(yīng)用LTB4受體阻斷劑可能成為治療因Treg/Th17失衡而引起的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新靶點(diǎn)。

近年來，以Treg/Th17平衡為切入點(diǎn)治療RA的研究層出不窮。體外及體內(nèi)試驗(yàn)均指出[36]，作為IL-12家族成員的IL-27同樣能通過調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡改善CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀。

國外研究指出[37]，CD200/CD200受體1（CD200R1）信號(hào)軸在RA的發(fā)病中起重要作用，其與RA的疾病活動(dòng)度相關(guān)，而機(jī)制主要與Treg/Th17平衡失調(diào)有關(guān)。國內(nèi)研究報(bào)道，RA滑膜及外周血CD200/CD200R1信號(hào)存在表達(dá)與功能異常，通過調(diào)控Th17細(xì)胞及破骨細(xì)胞免疫應(yīng)答，有望成為RA抗炎治療的新靶點(diǎn)[38]。最新研究報(bào)道[39]，針對干擾素-維甲酸誘導(dǎo)凋亡相關(guān)基因（GRIM-19）的生物抑制劑通過抑制IL-17的表達(dá)，增加Treg的表達(dá)，從而減少IL-1β、IL-6、TNF-α以及IL-17的表達(dá)，減輕膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)炎癥，抑制破骨細(xì)胞活化，可能成為治療RA的新方法。

在中醫(yī)藥治療RA上，中藥紅參提取物通過抑制STAT3，調(diào)節(jié)Treg/Th17，改善CIA小鼠關(guān)節(jié)炎及抑制破骨細(xì)胞活化，從而治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[40]。有研究報(bào)道，補(bǔ)腎通督膠囊可以明顯降低腎虛寒凝型RA患者外周血Th17/Treg水平，降低血清IL-17A含量，而使血清TGF-β1、IL-10含量升高[41]。劉維超等[42]報(bào)道，蠲痹顆粒能顯著降低CIA小鼠膠原關(guān)節(jié)炎的臨床評分，下調(diào)CIA小鼠CD4+ T細(xì)胞胞內(nèi)白細(xì)胞介素-17A的表達(dá)水平，調(diào)控Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞平衡，可能是其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制之一。國內(nèi)研究報(bào)道，青藤堿可通過降低Th17細(xì)胞比例，顯著升高Treg細(xì)胞比例，調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞平衡，從而起到治療RA的作用[43]。

5 小結(jié)

RA是一種病因不明的自身免疫性疾病，至今沒有較好的根治方案，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。近年來研究發(fā)現(xiàn)Th17、Treg在RA發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色，Th17/Treg平衡與RA的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，Th17/Treg平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致滑膜炎癥、關(guān)節(jié)破壞、骨侵蝕等，加重RA病程的發(fā)展。因此，對Th17/Treg平衡在RA作用中進(jìn)行深入研究，有助于進(jìn)一步揭示RA發(fā)病機(jī)制及尋找新型防治藥物的作用靶點(diǎn)，具有重要的研究意義和廣闊的應(yīng)用前景，從而為該病的預(yù)防、早期診斷及治療提供幫助。

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（收稿日期：2015-05-04 本文編輯：蘇 暢）