ⅠB和ⅡA期宮頸癌患者術后生存評估體系建立與分析

喻晴　樓向明

ⅠB和ⅡA期宮頸癌患者術后生存評估體系建立與分析

喻晴樓向明

目的 探討宮頸癌術后預后相關因素，并建立評估體系。方法 對2003年1月至2012年12月170例ⅠB和ⅡA期宮頸癌患者的臨床資料進行回顧性分析，明確影響預后的獨立危險因素，構建Cox比例風險模型，并進行預測分析和驗證。結果 血清CA125水平、盆腔淋巴結轉移和淋巴血管間隙浸潤是影響早期宮頸癌患者術后生存的負性獨立危險因素，其中盆腔淋巴結轉移是最重要的因素；受試者操作特征曲線和時間依賴受試者操作特征曲線分析均顯示Cox模型的曲線下面積明顯大于FIGO分期。結論 結合獨立危險因素及其回歸系數建立的Cox模型能較好的預測早期宮頸癌患者術后臨床結局。該模型穩定可靠，且預測能力不隨時間的延長而減弱。

宮頸癌 預后 Cox模型 危險因素

對于ⅠB和ⅡA期宮頸癌（即早期宮頸癌），目前的治療方式仍以手術為主。雖然通過手術治療已能取得令人較為滿意的效果，但仍有一定的病死率。作者回顧性分析170例早期宮頸癌患者的臨床病理資料，構建預測患者生存的Cox比例風險模型，以期為本病的防治提供參考。

1　臨床資料

1.1一般資料 本院2003年1月至2012年12月婦科收治的國際婦產科協會（FIGO）分期 IB和IIA期宮頸癌手術患者170例，平均年齡45歲（32～77歲）。首發癥狀為異常流血者占81.7%（139/170）；IB和IIA期分別94例（55.3%）和76例（44.7%）。

1.2手術方法 手術方式為廣泛子宮切除+盆腔淋巴清掃術。52例患者接受術后輔助治療，其中35例為化療（3～6個療程），17例為放療（1～6個療程）。

1.3隨訪 隨訪截止到2013年10月1日，生存時間自手術之日算起。中位隨訪時間為45.8個月（7.5～113.8個月）。

1.4統計學分析 采用SPSS17.0或R統計軟件分析。連續性變量的分組通過X-tile軟件［1］，采用“最小P值法”分組；單因數分析采用χ2檢驗，多因素分析采用logistic回歸；5年累計生存率計算采用壽命表法，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，通過log-rank檢驗比較；多因素生存分析采用Cox回歸法，采用逐步前進法分析；Cox模型穩定性通過bootstrap法檢驗［2］，對預后判斷的準確性采用受試者操作特征（ROC）曲線法和時間依賴的受試者操作特征（ ROC）曲線法檢驗，通過比較曲線下面積（AUC）進行分析［3］。

2　結果

2.1生存情況 本資料患者3年生存率為89%，5年生存率為84%。IB期和IIA期患者5年生存率分別為89%和78%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05，圖1）。

圖1　宮頸癌患者術后根據生存相關分組的Kaplan-Meier曲線

2.2預后分析 單因素分析顯示：血清Ca125水平、腫瘤直徑、瘤栓、盆腔淋巴結轉移、淋巴血管間隙浸潤以及FIGO分期與早期宮頸癌預后相關（P＜0.05，圖1）。多因素分析顯示：血清Ca125水平、盆腔淋巴結轉移和淋巴血管間隙浸潤是影響早期宮頸癌患者術后生存的負性獨立預后因素。見表1。

表1　170例宮頸癌患者生存的多因素Cox比例風險分析

2.3Cox模型建立與預后 將上述獨立預后因素與其回歸系數組合，構建預測早期宮頸癌預后的Cox模型，即預后指數：0.963×Ca125水平+1.592×盆腔淋巴結轉移+0.993×淋巴血管間隙浸潤。經非參數Bootstrap法（抽樣次數為200次）檢驗顯示3個獨立危險因素的|θ-β|/Sθ均＜25%（表2）。ROC和時間依賴ROC分析均顯示，Cox模型的曲線下面積顯著＞FIGO分期（AUC，0.796 vs. 0.551，P＜0.001，圖2A；AUCT，0.724vs.0.512，P＜0.001）。

表2　200次非參數bootstrap抽樣分析結果

圖2　（A）Cox模型和FIGO分期的受試者操作特征曲線圖；（B）宮頸癌不同淋巴結轉移個數患者預后的Kaplan-Meier曲線

2.4淋巴結轉移與預后 本資料中總體盆腔淋巴結轉移率達52.9%（90/170）。淋巴結轉移常見部位依次為閉孔、髂內、髂外、腹股溝深、髂總、腹主動脈旁。淋巴結轉移患者5年生存率為78%，而無轉移患者為92%。相關性分析顯示，HPV感染、腫瘤瘤栓和FIGO分期與盆腔淋巴結轉移相關，但它們都不是影響淋巴結轉移的獨立因素。此外，淋巴結轉移數≥3個和＜3個患者的5年生存率分別為79%和90%，兩者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；而淋巴結轉移數＜3個的患者和無轉移患者的5年生存率雖有差異，但無統計學意義（圖2B）。

3　討論

不同學者報道的宮頸癌術后5年生存率相差較大，為54%～90%之間［4］。1994年，FIGO將ⅠB期和ⅡA期按局部腫瘤大小分出2個亞型。有臨床研究顯示，ⅠB1和ⅡA1期宮頸癌患者的5年生存率要分別高于ⅠB2和ⅡA2期患者［5］。但本組2個亞型患者生存率無顯著性差異，這可能與手術的徹底性以及術后輔助治療相關。

已有報道，影響宮頸癌預后的危險因素包括腫瘤大小、淋巴結轉移、宮旁浸潤、宮頸肌層浸潤深度、脈管受累、切緣陽性等［5～7］。與其它報道相比，雖然本資料結果有所不同，但各報道一致認為淋巴結轉移是預后的危險因素。有文獻報道，宮頸癌患者淋巴結轉移率ⅠB期為11.5%、ⅡA為26.7%［8］。本資料患者淋巴結轉移率為52.9%，明顯高于上述文獻報道。其原因可能來自于地域、病例選擇以及淋巴結清掃的范圍不同。本文未發現影響淋巴結轉移的獨立臨床病理因素。

很多臨床病理資料，如年齡，腫瘤大小等指標，是計量資料，其分組臨界點的選擇對單個因素乃至多因素的分析均會產生影響。目前較常用的分組方法有中位數法、最佳敏感特異性法［9］，或者是根據既往報道確定分界點。這3種方法中，除了最佳敏感特異性法外，另兩種方法都缺乏一定的嚴謹性；而最佳敏感特異性法也不可避免的會導致某些相關因素的假陰性。本資料分析采用了“最小P值法”，能夠最大限度的降低單因素分析的假陰性，從而為模型的建立提供了良好的保障。

Cox比例風險模型將生存時間和因素之間的關系進行量化，以回歸方程的形式來表達，它解決了多因素對生存期的影響。該模型能在多預后因素共存的情況下，排除混雜因素的干擾，提高預后分析質量，被公認為是目前生存分析多因素預后評價中最理想的方法。本資料多因素分析發現了3個影響早期宮頸癌患者術后生存的獨立負性預后因素，但它們對患者預后影響的權重是不一樣的。其中，盆腔淋巴結轉移的回歸系數為1.592，高于血清Ca125水平和淋巴血管間隙浸潤，因此被認為是影響早期宮頸癌患者預后的最重要因素。結合獨立預后因素及其回歸系數，作者建立了預測宮頸癌患者術后生存的Cox模型。通過Bootstrap法，還對該模型的穩定性進行了檢驗。比較表1和表2中的參數估計值及其95%可信區間發現，兩者相差甚微。Efron［10］認為，當bootstrap法計算得到的參數估計值與原始數據擬合模型得到的參數估計值之差小于bootstrap抽樣標準誤的25%，即當|θβ|/Sθ＜25%時，參數估計值的偏倚可以忽略不計。表2中3個因素的|θ-β|/ Sθ均＜25%，因此可認為模型參數估計值的穩定性較好。此外，ROC分析顯示，該模型能較好的預測宮頸癌患者術后生存，且其預測能力不會隨著時間的改變而減弱。

1 Camp，R.L.，M.Dolled-Filhart，and D.L. Rimm.X-tile： a new bioinformatics tool for biomarker assessment and outcome-based cut-point optimization. Clin Cancer Res，2004，10（21）：7252～7259.

2 張文彤.Bootstrap方法在Cox模型參數估計中的應用.中國公共衛生，2002，18（9）：1141～1142.

3 Mlecnik，B.，M.Tosolini，A. Kirilovsky，et al.Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. J Clin Oncol，2011，29（6）： 610～618.

4 Landoni.F，A.Maneo，A.Colombo，et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet，1997，350（9077）： 535～540.

5 Kasamatsu，T.，T. Onda，M. Sawada，et al.，Radical hysterectomy for FIGO stage IIB cervical cancer： clinicopathological characteristics and prognostic evaluation. Gynecol Oncol，2009，114（1）： 69～74.

6 吳素慧，張靜，李穎，等.子宮頸癌Ib和IIa期患者預后相關因素的分析.中華婦產科雜志，2007，42（2）： 131～132.

7 孫晉瑞，張彥娜，馮淑瑜，等.Ib～IIa期子宮頸癌患者預后分析.中華婦產科雜志，2010，45（3）： 224～226.

8 Tay，S.K. and L.K.Tan.Outcome of early cervical carcinoma treated by Wertheim hysterectomy with selective postoperative radiotherapy.Ann Acad Med Singapore，1998，27（5）：613～617.

9 Shen，Q.，J. Fan，X.R. Yang，et al.，Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma： a large-scale，multicentre study. Lancet Oncol，2012，13（8）： 817～826.

10 Efron，B. and R. Tibshirani，Statistical data analysis in the computer age. Science，1991. 253（5018）：390～395.

310000 杭州市第一人民醫院