綜合創(chuàng)造性實(shí)驗(yàn)在天然藥物化學(xué)教學(xué)中的探索和應(yīng)用

李海霞　張紅嶺　潘成學(xué)等

[摘要] 天然藥物化學(xué)是藥學(xué)專業(yè)的必修課、專業(yè)課，是一門綜合性廣、實(shí)踐性強(qiáng)的學(xué)科，根據(jù)其課程特點(diǎn)，設(shè)計(jì)綜合創(chuàng)造性實(shí)驗(yàn)，在理論教學(xué)中結(jié)合使用PBL、實(shí)例、互動(dòng)式及多媒體等多種教學(xué)方法，在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中加強(qiáng)學(xué)生動(dòng)手能力、實(shí)踐能力和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，二者配合，以最大程度利用有限的教學(xué)時(shí)間，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，探索創(chuàng)新型人才培養(yǎng)模式，提高我國藥學(xué)人才的國際競爭力。

[關(guān)鍵詞] 天然藥物化學(xué)；綜合創(chuàng)造性實(shí)驗(yàn)；教學(xué)探索；人才培養(yǎng)

[中圖分類號(hào)] R914 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）18-34-03

[Abstracts] As required and specialized courses of Pharmacy， Natural Medicinal Chemistry has strong comprehensiveness and practicality. According to its characteristic， the integrated creative experiment was designed. Problem-based learning， case， interactive teaching， multimedia device etc. were used in theory teaching. The students operating ability， practical ability and innovative ability were strengthened in experiment training. Both of them working together in integrated creative experiment can maximize to utilize the limited teaching time， stimulate students interest， explore the training mode of innovative talents， improve the international competitiveness of Chinese pharmaceutical talents.

[Key words] Natural medicinal Chemistry；Integrated creative experiment；Teaching exploration；Talent training

天然藥物化學(xué)是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論和技術(shù)，研究天然藥物中的化學(xué)成分（主要是有效成分）的一門學(xué)科，主要包括有效成分的結(jié)構(gòu)特征，理化性質(zhì)，提取分離、精制的方法及結(jié)構(gòu)鑒定、修飾的內(nèi)容。其是一門綜合性學(xué)科，綜合了無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、藥用植物學(xué)、生藥學(xué)及波譜解析等多門課程的知識(shí)，開設(shè)于這些先導(dǎo)課程之后；同時(shí)，還是一門實(shí)踐性非常強(qiáng)的學(xué)科，要求學(xué)生有著較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)?zāi)芰?。本課程通過系統(tǒng)的理論學(xué)習(xí)，使學(xué)生具有初步從事天然藥物研究、開發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)控的知識(shí)，并通過具體的實(shí)驗(yàn)操作，提高學(xué)生觀察分析、解決問題的能力，培養(yǎng)學(xué)生嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度和良好的科研作風(fēng)。因此，對(duì)于高等院校藥學(xué)類專業(yè)的學(xué)生，天然藥物化學(xué)是一門重要的必修專業(yè)課。本文針對(duì)天然藥物化學(xué)學(xué)科所具有的特點(diǎn)，從理論教學(xué)與實(shí)踐教學(xué)相結(jié)合的角度，設(shè)計(jì)綜合創(chuàng)造性實(shí)驗(yàn)，以培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，探索創(chuàng)新型人才培養(yǎng)模式，提高我國藥學(xué)人才的國際競爭力。具體實(shí)施方法報(bào)道如下。

1 設(shè)計(jì)適合的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.1 激發(fā)學(xué)生主觀能動(dòng)性

三黃片由大黃300g、鹽酸小檗堿5g、黃芩浸膏

21g（相當(dāng)于黃芩苷15g）制成，2000年收載于國家藥典一部，是一種常用中成藥，具有清熱解毒、瀉火通便之功效。由于其屬國家非處方藥，且適應(yīng)證廣，可用于三焦熱盛，目赤腫痛，口鼻生瘡，咽喉腫痛，牙齦出血，心煩口渴，尿赤便秘，急性胃腸炎，痢疾等，已成為老百姓家庭常備藥[1]。因此聯(lián)系實(shí)際生活，選取三黃片這個(gè)由天然藥物制成的中成藥，引起學(xué)生極大興趣，積極參與，激發(fā)他們的主觀能動(dòng)性。

1.2 強(qiáng)調(diào)學(xué)科關(guān)聯(lián)性和綜合性

與天然藥物化學(xué)緊密聯(lián)系的學(xué)科已從傳統(tǒng)的藥用植物學(xué)、生藥學(xué)及藥物分析等擴(kuò)大至更多學(xué)科，如藥劑學(xué)、藥理學(xué)、科技文獻(xiàn)信息學(xué)及中醫(yī)中藥學(xué)等[2-3]。強(qiáng)調(diào)天然藥物化學(xué)、藥用植物學(xué)、生藥學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析學(xué)、中醫(yī)中藥學(xué)、藥理學(xué)等課程的聯(lián)系，打破舊模式，在課堂理論教學(xué)講授相關(guān)知識(shí)的基礎(chǔ)上，以實(shí)驗(yàn)教學(xué)體系內(nèi)開設(shè)新穎的綜合性實(shí)驗(yàn)為依托，將部分專業(yè)教學(xué)打通，使之融為一體。嘗試通過三黃片綜合性實(shí)驗(yàn)，使學(xué)生經(jīng)歷天然藥物從源頭植物到合格藥品的全過程，將文獻(xiàn)檢索、藥用植物學(xué)、生藥學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析等實(shí)現(xiàn)無縫銜接，以點(diǎn)帶面地加深學(xué)生對(duì)天然藥物的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，實(shí)現(xiàn)在指導(dǎo)性教學(xué)計(jì)劃上教學(xué)模式的創(chuàng)新性拓展。擬開展的項(xiàng)目包括：（1）文獻(xiàn)檢索三黃片處方組成、含有鹽酸小檗堿的藥用植物及大黃、黃柏、黃芩藥材的提取方法；（2）大黃、黃柏、黃芩的藥材來源及藥用植物學(xué)特征復(fù)習(xí)回顧；（3）大黃、黃柏、黃芩的生藥學(xué)鑒定，包括性狀及理化鑒別；（4）根據(jù)三味藥材所含有效成分的理化性質(zhì)，設(shè)計(jì)提取工藝，（5）提取大黃部分藥材、黃芩浸膏及鹽酸小檗堿，（6）藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)課，制備三黃片，（7）藥物分析學(xué)實(shí)驗(yàn)課，分析三黃片質(zhì)量。

2 理論教學(xué)引導(dǎo)和配合

在天然藥物化學(xué)的課堂理論教學(xué)中，如何將多種教學(xué)方法結(jié)合，提高學(xué)生自主學(xué)習(xí)能力，提升綜合素質(zhì)，而不是讓學(xué)生覺得天然藥物化學(xué)僅僅是一個(gè)個(gè)枯燥無味分離過程的排列和一堆復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)式的堆砌[4]，是教學(xué)重點(diǎn)之一。常見的教學(xué)方法有基于問題的學(xué)習(xí)（problem-based learning，PBL）教學(xué)法[5]、實(shí)例教學(xué)法、互動(dòng)式教學(xué)法及多媒體教學(xué)法等。PBL教學(xué)法，是將知識(shí)的學(xué)習(xí)置于相應(yīng)的問題之中，然后讓學(xué)生通過對(duì)問題的解決，從而領(lǐng)悟到問題之中所隱藏的知識(shí)。實(shí)例（case）教學(xué)法，是根據(jù)教學(xué)目標(biāo)和內(nèi)容的需要，采用相關(guān)實(shí)例組織教學(xué)知識(shí)點(diǎn)，在課堂上的講授，有助于加深學(xué)生對(duì)教學(xué)內(nèi)容的掌握?；?dòng)式教學(xué)法，是教與學(xué)雙方交流、溝通、探討，在彼此平等、彼此傾聽、彼此接納的基礎(chǔ)上，通過理性說服甚至辯論，達(dá)到不同觀點(diǎn)碰撞交融，使學(xué)生學(xué)到、學(xué)會(huì)、學(xué)好教師傳授的知識(shí)，同時(shí)通過學(xué)生的信息反饋，使教師對(duì)知識(shí)的理解進(jìn)一步深化[6]。多媒體演示作為一種高校常見的教學(xué)方法，在天然藥物化學(xué)中已有越來越多的應(yīng)用[7]。本文結(jié)合三黃片實(shí)例，嘗試在理論教學(xué)中綜合應(yīng)用上述幾種教學(xué)方法，最大程度的利用有限的課堂教學(xué)時(shí)間，不僅為實(shí)驗(yàn)操作實(shí)踐做鋪墊，而且有效提高教學(xué)質(zhì)量。endprint

具體來講，學(xué)習(xí)蒽醌時(shí)，采用實(shí)例教學(xué)法，講授含蒽醌天然藥物實(shí)例——大黃的相關(guān)內(nèi)容：大黃中抗菌有效成分為蒽醌類化合物大黃酸、大黃酚、大黃素等，瀉下的主要有效成分為二蒽酮類衍生物番瀉苷A、B、C、D等。其瀉下作用強(qiáng)弱順序是二蒽酮類的番瀉苷類>蒽醌苷>游離蒽醌，是因游離蒽醌經(jīng)消化道氧化，作用減弱，而結(jié)合型苷具有保護(hù)作用，到達(dá)腸，代謝為大黃酸蒽酮，刺激大腸，增強(qiáng)蠕動(dòng)而起瀉下作用。這樣的活性機(jī)制也決定了其臨床適用于熱積便秘、熱毒雍盛。虛證不僅無效反而引起便秘加重。藥理實(shí)驗(yàn)表明，將多次放血使之疲勞的動(dòng)物模型視為虛證，給予大黃煎劑，使胃內(nèi)容物長期停滯，向腸道移行延遲，從而證實(shí)了臨床實(shí)踐。因此，大黃制劑不利于長時(shí)間加熱煎煮，如大黃直火回流1h，瀉下作用大大降低，回流加熱3h，瀉下作用幾乎消失，與醫(yī)籍記載“風(fēng)氣味俱厚之藥，皆忌久煎，而以大黃尤甚”的說法相符。因此大黃瀉下宜生用。可見通過大黃實(shí)例講解，涉及蒽醌、二蒽酮類衍生物、蒽酮的結(jié)構(gòu)及生物活性等知識(shí)點(diǎn)，及藥理學(xué)、中醫(yī)中藥學(xué)等相關(guān)學(xué)科。學(xué)習(xí)黃酮和生物堿時(shí)，采用PBL教學(xué)法和互動(dòng)式教學(xué)法，先提前預(yù)留思考題：黃芩抗菌抗病毒的有效成分是什么？黃芩在貯存過程中為什么會(huì)變綠？游離型小檗堿及其含氧酸鹽、不含氧酸鹽水溶性大小的比較？如何除去富含黏液質(zhì)藥材（如黃柏）中的黏液質(zhì)？柱層析分離小檗堿時(shí)可選擇何種吸附劑，為什么？然后，在課堂上互動(dòng)教學(xué)，讓學(xué)生積極參與討論，沒有旁觀者，只有參與者。學(xué)生一方面從教師的引導(dǎo)中增進(jìn)對(duì)一些問題的認(rèn)識(shí)并提高解決問題的能力，比如黃芩藥材提取時(shí)要注意破壞共存酶的活性，黃柏提取小檗堿時(shí)可加入石灰水浸泡除去黏液質(zhì)等；另一方面也從同學(xué)之間的交流、討論中提高對(duì)問題的洞察力，比如小檗堿堿性化合物，最好選擇氧化鋁柱層析等。另外，多媒體教學(xué)法貫穿始終，尤其是在相關(guān)章節(jié)給出大黃、黃柏、黃芩來源藥用植物、藥材的圖片及各自的鑒別特征。

3 實(shí)驗(yàn)操作的實(shí)踐

對(duì)大黃、黃柏、黃芩生藥進(jìn)行性狀及理化鑒別后，依據(jù)大黃、黃芩及黃柏中所含有效成分的性質(zhì)，選擇不同的提取方法對(duì)其進(jìn)行提取，并用紙層析檢識(shí)黃芩苷，柱層析純化鹽酸小檗堿。然后按照處方取從黃柏中提取的鹽酸小檗堿0.5g，預(yù)先測定黃芩苷含量的黃芩浸膏2.1g左右（浸膏量視黃芩苷含量而定，相當(dāng)于含黃芩苷1.5g），大黃細(xì)粉15g，加入相應(yīng)的片劑輔料制成100片。按照藥典對(duì)成品三黃片進(jìn)行質(zhì)量檢測，包括性狀、鑒別、檢查、片劑制劑通則中有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（如重量差異、崩解時(shí)限等）、檢查大黃素和大黃酚的RP-HPLC含量測定。其中鑒別包括大黃粉末的顯微鑒別，鹽酸小檗堿、黃芩苷、大黃對(duì)照藥材的薄層層析鑒別；RP-HPLC含量測定為演示教學(xué)，大黃素和大黃酚的標(biāo)準(zhǔn)曲線教師提前制好，在實(shí)驗(yàn)課上測定各組同學(xué)所制樣品，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算各自三黃片所含有效成分含量，核對(duì)藥典，確定是否合格品。

在全部實(shí)驗(yàn)過程中，除了鼓勵(lì)學(xué)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)和改進(jìn)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的問題外，只引導(dǎo)學(xué)生考慮三黃片的瀉下功效，提示大黃藥材需要部分粉碎成粗粉使用，讓學(xué)生自行設(shè)計(jì)提取分離步驟，具有相當(dāng)?shù)膭?chuàng)造性。而且，只要原理符合，質(zhì)量檢驗(yàn)合格，無論選擇何種方法和溶劑，均為可行的實(shí)驗(yàn)步驟。學(xué)生設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)步驟可為任意合理步驟的組合，例如：大黃學(xué)生有使用30%乙醇，有使用95%乙醇提取的；黃芩學(xué)生有使用水提取、加酸沉淀析出，有使用乙醇回流提取黃芩苷的；黃柏學(xué)生有使用氧化鋁柱層析，有使用離子交換柱層析純化鹽酸小檗堿的。通過本試驗(yàn)學(xué)生掌握了天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本操作和技能：有效成分常用的提取、分離、精制、檢識(shí)等基本操作，薄層層析、紙層析、柱層析三大基本色譜的操作方法及其在藥材提取分離中的具體應(yīng)用，加深了對(duì)課堂所學(xué)天然藥物化學(xué)基本理論知識(shí)的理解，培養(yǎng)了良好的實(shí)驗(yàn)室工作作風(fēng)和習(xí)慣。

4 討論

天然藥物不論是歷史還是現(xiàn)在都為人類的健康發(fā)展做出了重要貢獻(xiàn)[8]；而且，近年來，隨著科技的不斷進(jìn)步，開發(fā)天然藥物，已成為新藥研發(fā)的熱點(diǎn)[9]?？蒲性诓粩嗵剿髦羞M(jìn)步，科研教學(xué)同樣也需要探索精神[10]。天然藥物化學(xué)作為一個(gè)不斷發(fā)展的學(xué)科，我們需要在實(shí)踐中不斷求知求索，完善教學(xué)中的不足之處，提高學(xué)生的學(xué)生興趣[11-13]。同時(shí)天然藥物化學(xué)作為一門實(shí)驗(yàn)性很強(qiáng)的學(xué)科，必須要求注重實(shí)驗(yàn)教學(xué)，利用實(shí)驗(yàn)中遇到的各種問題，并給予解決，才能進(jìn)一步鞏固所學(xué)的知識(shí)，使學(xué)生能夠良好的吸收抽象的理論知識(shí)并達(dá)到事半功倍的效果。

學(xué)好天然藥物化學(xué)，對(duì)于控制天然藥物及其制劑質(zhì)量、探索天然藥物治病的原理、降低原藥材的毒性并提高療效、擴(kuò)大天然藥物的資源、對(duì)新化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造以開發(fā)新藥都非常重要[8]。三黃片綜合創(chuàng)造性實(shí)驗(yàn)，從學(xué)生感興趣的日常生活出發(fā)，理論聯(lián)系實(shí)際，激發(fā)了教學(xué)雙方的主動(dòng)性，理論教學(xué)上，在PBL教學(xué)方法中，學(xué)生通過問題解決問題，在問題中尋找隱藏的知識(shí)；在實(shí)例教學(xué)法中，加強(qiáng)和鞏固學(xué)生的基礎(chǔ)知識(shí)，加深學(xué)生對(duì)教學(xué)內(nèi)容的掌握；在互動(dòng)式教學(xué)法中，通過大家的交流與探討，激發(fā)交流雙方對(duì)問題的探索；在多媒體演示教學(xué)方法中，增強(qiáng)學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)方法的了解和各種藥物外觀的掌握。實(shí)驗(yàn)教學(xué)上，使學(xué)生對(duì)相關(guān)學(xué)科，如藥用植物學(xué)、生藥學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥物制劑、藥物分析等，知識(shí)的融匯貫通有了初步了解。同時(shí)，通過自主設(shè)計(jì)提取步驟，對(duì)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的問題或現(xiàn)象給出相應(yīng)的討論或解釋，或?qū)Ρ绕渌M不同試驗(yàn)方案，總結(jié)心得體會(huì)，拓展了學(xué)生的創(chuàng)造性思維，最大限度鍛煉和培養(yǎng)學(xué)生從事天然藥物研究、開發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)控的綜合職業(yè)素養(yǎng)，總之，經(jīng)過探索與實(shí)踐，通過興趣引導(dǎo)學(xué)生對(duì)學(xué)科產(chǎn)生興趣[14-16]，理論和實(shí)驗(yàn)教學(xué)并重，我們不僅會(huì)提高教學(xué)水平和教學(xué)質(zhì)量，還可將天然藥化的教學(xué)提到一個(gè)更高層次。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 劉翠哲，陳大為.三黃片的研究概況[J].中國中藥雜志，2007，33（17）：1827-1829.

[2] 史清文，李力更，霍長虹，等.天然藥物化學(xué)學(xué)科的發(fā)展以及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系[J].中草藥，2011，43（8）：1457-1463.endprint

[3] 楊曦亮，胡霞敏，張永忠，等.以實(shí)踐創(chuàng)新為導(dǎo)向的天然藥物化學(xué)教學(xué)模式的研究[J].化學(xué)教育，2015，36（4）：47-50.

[4] 穆青，華志明.藥學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)課程天然藥物化學(xué)的教學(xué)探討[J].中國高等醫(yī)學(xué)教育，2007，20（6）：64-65.

[5] 王立波，楊春娟.教學(xué)互動(dòng)在天然藥物化學(xué)課程教學(xué)中的應(yīng)用[J].藥學(xué)教育，2011，27（1）：40-41.

[6] 解紅霞，薛培鳳，高建萍，等.PBL教學(xué)法在天然藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育，2011，13（1）：27-28.

[7] 王濤，鄭王巧，寧俊波.天然藥物化學(xué)教學(xué)實(shí)踐與體會(huì)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，4（10）：196-197.

[8] 李玉衡.天然藥物是國內(nèi)創(chuàng)新藥研制的突破口——專訪我國著名天然藥物化學(xué)專家、6國工程院院士于德泉 教授[J].首都醫(yī)藥，2008，15（6）：34-36.

[9] 郭瑞霞，李力更，付炎，等.天然藥物化學(xué)史話：奎寧的發(fā)現(xiàn)、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及全合成[J].中草藥，2014，45（19）：2737-2741.

[10] 趙惠茹，楊靜，靖會(huì)，等.天然藥物化學(xué)教學(xué)改革的實(shí)踐與體會(huì)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育，2011，13（3）：236-238.

[11] 曹蔚，張雅，王四旺.天然藥物化學(xué)教學(xué)改革的幾點(diǎn)體會(huì)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育，2011，（2）：133-135.

[12] 周淑梅.高職天然藥物化學(xué)課堂教學(xué)的體會(huì)[J].廣東化工，2011，38（1）：255.

[13] 于榮敏，劉莎.《天然藥物化學(xué)》課程的教學(xué)方法探討[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，2（11）：98-99.

[14] 羅煥敏.我國藥學(xué)教育的現(xiàn)狀和應(yīng)該注意的問題[J].藥學(xué)教育，2005，21（3）：8-10.

[15] 葉桂存，張?jiān)?葉根健.天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)改革的探索[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2009，20（7）：1737-1738.

[16] 史清文，李力更，霍長虹.天然藥物化學(xué)理論課教學(xué)的改革[J].藥學(xué)教育，2008，24（1）：34-36.

（收稿日期：2015-08-02）endprint