腦卒中并發下肢深靜脈血栓形成的研究進展

孫　姬(綜述)，吳丹紅，周　紅(審校)

(上海交通大學醫學院附屬第三人民醫院神經內科，上海 201900)

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腦卒中并發下肢深靜脈血栓形成的研究進展

孫姬(綜述)，吳丹紅，周紅※(審校)

(上海交通大學醫學院附屬第三人民醫院神經內科，上海 201900)

摘要：目前在我國，腦卒中已成為死亡的首位病因，下肢深靜脈血栓(LDVT)形成是腦卒中的常見并發癥，超過半數的患者還合并肺栓塞，從而增加了卒中急性期的病死率。卒中后患者LDVT的發生受多種因素的影響，如何運用合適的臨床評估、實驗室檢測及相關影像學檢查早期診斷卒中后LDVT，如何根據患者的病變特點選擇最佳的內科(抗凝、溶栓等)和外科(手術)治療方法都是卒中后LDVT研究的熱點。本文就腦卒中后LDVT形成的研究進展予以綜述。

關鍵詞：腦卒中；下肢深靜脈血栓；診斷；治療

腦卒中主要包括缺血性腦血管病和出血性腦血管病兩大類。據2012年我國國家衛生和計劃生育委員會(原衛生部)統計顯示，腦卒中目前已成為我國死亡的第一號殺手，同時在我國每年新發腦卒中例數約200萬[1]。下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis in lower limb，LDVT)形成是腦卒中患者的常見并發癥之一。若不加以干預，30%～40%的腦卒中患者會發生深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)，而嚴重偏癱的患者發生率高達60%～75%[2]。50%～60%的DVT患者會合并肺栓塞，后者導致的死亡占腦卒中急性期死亡的25%[3]。國外對腦卒中后LDVT形成的研究較多，但國內對此尚未給予足夠的重視，現就其發病機制、影響因素、診斷及治療的研究進展予以綜述。

1腦卒中后LDVT形成的發病機制及影響因素

腦卒中并發LDVT既有共同的發病機制，也有自身的特點。血管內膜損傷、血流緩慢、血液高凝狀態導致凝血通路的紊亂，是對LDVT形成機制的最早認識。動脈粥樣硬化是腦卒中的重要病因之一，腦卒中患者本身就存在廣泛血管內膜受損及全身凝血系統與抗凝系統失衡，再加之卒中患者往往伴有肢體的癱瘓，下肢失去肌肉泵的擠壓作用，更容易造成血流緩慢。如果患者因嗆咳或導尿而出現感染并發癥，或使用脫水劑治療顱高壓均可導致高凝狀態出現，因此腦卒中患者比其他疾病患者更易發生LDVT[4]。

諸多的影響因素易導致腦卒中患者發生LDVT。①年齡越大，發生LDVT的風險越高。房淑欣等[5]研究提示，80歲人群的發病率是30歲人群的30余倍；Hansson等[6]的研究也證實50歲以下男性患者LDVT發病率為0.5%，80歲則高達3.8%。②高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等作為腦卒中的高危因素也同樣是腦卒中后LDVT形成的重要影響因素,長期的高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙不僅會導致血管內膜的損傷，同時會導致血液處于高凝狀態。Marcucci等[7]研究發現,血脂異常可能是LDVT的獨立危險因素，當脂蛋白a>300 mg/L時更易發生LDVT。③文獻報道，男性再發LDVT的危險是女性的3.6倍[8]。Kawase等[9]的研究則發現女性腦卒中后發生LDVT的危險性增加了19倍。④腦卒中后神經功能缺損,包括運動功能、吞咽功能和意識障礙的嚴重程度均易導致LDVT，研究表明肢體癱瘓癥狀越重，發生LDVT的可能性越高[10]。⑤另有研究報道，留置靜脈管道、高同型半胱氨酸血癥、C反應蛋白增高等均是導致LDVT的影響因素[11]。

2腦卒中后LDVT形成的診斷

2.1臨床癥狀及體征大部分腦卒中患者存在意識障礙、失語、偏側忽視、偏身感覺障礙、認知障礙等情況，使得卒中后LDVT易被忽視。研究發現，腦卒中合并LDVT時約66.7%位于小腿，以腓靜脈受累最多，且左下肢的發生率高于右下肢，這可能與左髂靜脈的解剖結構有關[12]。其主要臨床表現為患肢疼痛、腫脹、發硬，活動后加重，偶伴發熱、心率加快。常見體征為患肢壓痛、皮膚呈青紫色、皮溫下降，沿血管可捫及索狀物；血栓延伸至下腔靜脈時，雙下肢、臀部、下腹和外生殖器均顯著水腫；血栓發生在小腿肌肉靜脈叢時，Homans征和Neuhofs征陽性；后期血栓機化，常遺留靜脈功能不全，出現淺靜脈曲張、色素沉著、潰瘍、腫脹，稱為深靜脈血栓形成后綜合征。根據血栓發生部位可將其分為3型，周圍型：包括股靜脈和小腿深靜脈血栓形成，以血液倒灌為主；中央型：即髂-股靜脈血栓形成，以血液回流障礙為主；混合型：全下肢深靜脈血栓形成，既有血液倒灌又有回流障礙。

2.2輔助檢查及臨床評估量表

2.2.1靜脈血管造影靜脈血管造影是診斷LDVT的金標準[13]。可明確顯示出靜脈行程及管腔通暢情況，有效地判斷有無血栓，血栓的位置、范圍、形態和側支循環情況并可同時進行介入治療。但因存在侵入性、高風險及高費用等問題，限制其在臨床中的應用。2012美國胸科醫師協會循證臨床實踐指南也僅對超聲未診斷的高度復發性LDVT、有癥狀的髂靜脈血栓但近端加壓超聲陰性的孕婦有推薦[14]。

2.2.2磁共振成像檢查Erdman等運用相位對比磁共振血管成像對懷疑LDVT患者進行評估，與靜脈血管造影比較，其靈敏度為90%，特異度為100%[15]。2D-TOF(時間飛躍法)對膝上段靜脈血栓形成的診斷靈敏度和特異度均達100%[16]。但這兩種方法耗時長，顯示圖像質量較差，限制其使用范圍。近年來，選擇不同種類造影劑的動態增強磁共振血管成像運用于LDVT的篩查，其優點是成像快、圖像清晰，但對比劑到達不同血管、正常和病變血管的時間有差異，檢查存在一定難度。磁共振直接血栓成像無需對比劑，對于檢測臨床上可疑的同側肢體再發血栓具有一定潛力，相關研究顯示，相對靜脈血管造影，股腘靜脈的靈敏度為97%，特異度為100%[17]。

2.2.3超聲檢查包括加壓超聲成像和彩色多普勒超聲。加壓超聲成像對近端DVT的診斷靈敏度和特異度為97%，對有癥狀的LDVT的診斷靈敏度達75%[18]。最近的研究提示，彩色多普勒探測股-腘靜脈血栓的靈敏度及特異度均大于90%[19]。2007年美國家庭醫師和內科醫師協會[20]及2012年美國胸科醫師協會[14]對這兩種超聲檢查在DVT的篩查中給出了高級別的推薦意見。

2.2.4量表評估法Wells評分量表是目前應用最廣泛的DVT評估量表。在2007年的美國家庭醫師和內科醫師學會對DVT的臨床實踐指南中均推薦了該量表。Goodacre等[21]通過Meta分析表明，Wells DVT評分為高度可能的陽性似然比為5.2，而低度可能的陰性似然比為0.25，Wells評分比任何單一臨床特征都有更好的預測價值。

2.2.5血漿D-二聚體監測研究表明，D-二聚體≥500 ng/mL對LDVT診斷價值較大[22]。在腦梗死急性期，即使無LDVT，血漿D-二聚體也會增高，其靈敏度達97%，而特異度卻只有30%～40%，因此單獨將D-二聚體作為腦卒中急性期DVT的監測指標并不合適[23]。有研究提示,將D-二聚體測定與Wells評分結合可在超聲檢查前初步確定DVT[24]；也有研究將D-二聚體與超聲檢查結合提高無癥狀性DVT的檢出率[25]。

2.2.6其他實驗室檢查纖維蛋白原參與止血、血小板聚集，是決定全血、血漿黏度的主要因素之一。國外有研究表明，DVT患者血漿的纖維蛋白原水平顯著升高[26]。凝血酶調節蛋白是反映內皮細胞受損的敏感特異性分子標志物之一，其增高表明血栓形成和處于高凝狀態。有研究表明，DVT患者溶栓治療前后凝血酶調節蛋白均異常增高，但治療前增高更為顯著[27]。

3腦卒中后LDVT的治療

3.1藥物治療主要包括抗凝和溶栓的藥物治療。一旦確診DVT后即可開始口服華法林抗凝，但因華法林起效慢，因此5～7 d的低分子肝素治療成為目前公認的初始治療方案，當遇到有嚴重腎功能不全的患者可以運用肝素。美國胸科醫師學會循證臨床實踐指南認為應使國際標準化比值達到2～3[28]。預防高血壓腦出血患者發生DVT，2007年美國卒中協會在成人自發性腦出血處理指南中推薦，在證實出血停止后，可在發病3～4 d后考慮皮下注射小劑量低分子肝素或普通肝素；而對發生急性近端靜脈血栓形成的患者應考慮緊急放置腔靜脈過濾器[29]。近年來，新型口服抗凝藥物的研究備受關注，新型口服抗凝藥物無需監測國際標準化比值，安全性與華法林相當，而且療效更佳。在英國及歐盟已批準利伐沙班用于DVT的預防和治療[30]。溶栓治療越早運用效果較好，溶栓藥物包括尿激酶、鏈激酶、重組鏈激酶等。Schweizer等[31]證實，與傳統抗凝治療相比，系統性溶栓治療DVT時，血管再通率高，且深靜脈血栓形成后綜合征發生率低，術后患者生活質量好，但是有可能導致更高的出血風險。美國胸科醫師協會最新指南認為，近端DVT、預期生存期>1年，癥狀出現<14 d、基礎狀況良好者可予導管引導下溶栓治療[28]。超聲血栓消融術是近幾年開展的新技術，其操作簡單、創傷小，提高了療效，縮短了住院時間，但李曉強等[32]觀察到其存在血管損傷、切口淋巴漏等并發癥，同時不能完全消除靜脈腔內血栓，不能解決管腔狹窄，易發生再栓塞等問題，因此不能作為單一的DVT治療手段，遠期療效有待進一步觀察。

3.2手術治療要包括外科手術取栓術、球囊導管取栓術和下腔靜脈濾器植入術。①外科手術取栓術：存在廣泛性髂股靜脈血栓形成伴動脈血供障礙而肢體趨于壞疽的腦卒中后LDVT患者，常需手術取栓，一般在發病72 h內，尤以48 h內效果最好[12]。②球囊導管取栓術：是一項有效的治療措施，聯合腔靜脈濾器置入預防肺栓塞往往可獲得較好的療效[33]。③下腔靜脈濾器植入術：肺栓塞是急性LDVT后的嚴重并發癥，病死率達30%[34]。下腔靜脈濾網植入可預防遠端的血栓脫落發生肺栓塞，并在歐美國家得到廣泛應用[35]。但術后應盡早開始抗凝治療[36]。

4展望

LDVT在伴有偏癱的腦卒中患者中發病率高，因意識障礙、失語等原因往往容易導致漏診，而在輔助檢查方面單獨運用某種評分量表、影像檢查及實驗室檢查存在靈敏度、特異度低及不方便患者等多種限制，因此期待針對危重腦卒中患者LDVT的早期檢出能找到更加方便可行的方法。另外，腦卒中后LDVT的治療均需抗凝及溶栓，其中針對腦梗死患者運用療效及安全性的評價文獻報道較多，而對腦出血患者的相關報道較少，因此也希望今后能有更大樣本量的相關研究。

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Research Progress of Stroke Combined with Lower-limbs Deep Vein Thrombosis

SUNJi，WUDan-hong，ZHOUHong.

(DepartmentofNeurology,theThirdPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai201900,China)

Abstract:Stroke has become the first cause of death in China currently,and lower-limbs deep venous thrombosis(LDVT) is a common complication of stroke,while more than half of the patients are also complicated with pulmonary embolism,which increases the death rate in acute stage of stroke.LDVT after stroke is influenced by many factors,and how to use appropriate clinical evaluation,laboratory tests and imaging examination in early diagnosis LDVT after stroke, how to select the best internal medicine(anticoagulation, thrombolysis, etc.) and surgical therapy(surgery) according to the specific characteristics are hot topics in the study of LDVT after stroke.Here is to make a review of research progress in the LDVT after stroke.

Key words:Stroke; Lower-limbs deep vein thrombosis; Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-01-24修回日期：2014-06-10編輯：鮑淑芳

基金項目：上海交通大學醫學院附屬第三人民醫院院基金(syz09-09)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.025

中圖分類號：R747.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0063-03