不同鎮痛模式對廣泛子宮切除術皮質醇和白細胞介素-6的影響

不同鎮痛模式對廣泛子宮切除術皮質醇和白細胞介素-6的影響

趙鋒田小瑞1莫懷忠2安裕文3

(朔州市人民醫院麻醉科，山西朔州030003)

摘要〔〕目的探討廣泛子宮切除術患者較為理想的術后鎮痛模式。方法擇期行廣泛子宮切除術患者30例，隨機分為硬膜外(E)組、靜脈舒芬太尼(S)組、靜脈嗎啡(M)組。術畢啟動患者自控鎮痛(PCA)。E組用(0.125%羅哌可因+0.5 ug/ml舒芬太尼)硬膜外自控鎮痛泵(總容量180 ml)，背景劑量2 ml/h，PCA量2 ml/次，鎖定時間15 min。S組用(0.75 μg/ml舒芬太尼)靜脈鎮痛泵(總容量150 ml)，背景劑量2 ml/h，PCA量2 ml/次，鎖定時間15 min。M組用(嗎啡0.5 mg/ml)靜脈鎮痛泵(總容量100 ml)，背景劑量1 ml/h，PCA量2 ml，鎖定時間6 min。三組患者均于手術結束時、術后2、24 h分別采集肘靜脈血4 ml，注入EDTA抗凝試管中，室溫下靜置0.5～1 h后， 以3 000 r/min離心5 min后分離提取血清，-20℃低溫冷藏待所有標本采集完畢分別測血清皮質醇、白細胞介素(IL-6)值(放射免疫法)。結果術后2、24 h所有患者血漿皮質醇、IL-6均降低，且E組、S組皮質醇值明顯低于M組，但E組與S組間比較無統計學意義。術后2、24 h E組IL-6明顯低于S組(P<0.05)，E組、S組與M組比較均無統計學意義(P>0.05)。結論舒芬太尼復合羅哌卡因靜脈自控鎮痛(PCEA)和舒芬太尼硬膜外自控鎮痛(PCIA)對于婦科廣泛子宮切除術患者均明顯抑制了皮質醇、IL-6的產生，抑制了手術創傷及疼痛所致機體過度的應激反應。

關鍵詞〔〕舒芬太尼；羅哌卡因；術后自控鎮痛

中圖分類號〔〕R614〔

1太原鋼鐵(集團)公司總醫院2貴州省腫瘤醫院麻醉科

3貴陽醫學院附屬醫院麻醉科

第一作者：趙鋒(1976-)，男，碩士，主治醫師，主要從事顱腦手術麻醉研究。

婦科惡性腫瘤病人行廣泛子宮切除術，手術范圍廣，持續時間長，創傷嚴重，術后疼痛劇烈，細胞因子可以增強細胞間信息傳遞，釋放負反饋調節激素〔1〕。白細胞介素(IL)-6是組織損傷后唯一恒定升高的多功能性調節因子及主要的促炎性因子。急性應激反應時明顯增加并會引起痛覺過敏，導致免疫損傷〔2〕。如果圍術期疼痛得到有效的控制則會明顯地抑制皮質醇、IL-6的過度分泌，降低對機體的危害〔1〕。

1資料與方法

1.1一般資料擇期行廣泛子宮切除術患者30例，美國麻醉師協會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級，術前無心血管疾病，肺部輔助檢查、肝腎功能、凝血功能均無異常，無中度以上貧血及精神神經病史，無阿片類藥用藥史。排除標準包括因硬膜外穿刺置管未成功及術中生命體征維持欠佳的患者。30例病人隨機分為硬膜外舒芬太尼復合羅哌卡因(E)組、靜脈舒芬太尼(S)組、靜脈嗎啡(M)組共三組各10例。三組一般資料，見表1。

表1　三組病人的一般資料比較

1.2實驗方法病人入手術室后常規行心電圖、血壓、脈搏氧飽和度監測后，三組均先施行硬膜外麻醉，取左側臥位，T12～L1為穿刺點，穿刺成功后向上置管3～5 cm并固定，病人平臥后即注入2%的利多卡因5 ml，待到硬膜外阻滯效果確切且無脊麻征象后，硬膜外腔泵注2%利多卡因5 ml/h；隨即開始全麻誘導：三組均用異丙酚1.5～2 mg/kg，芬太尼2 μg/kg，維庫溴銨0.1 mg/kg，插入氣管導管(表面涂抹舒泰)〔3〕，接Drager麻醉機(Fabius/2000)控制通氣， 潮氣量10～12 ml/kg，吸呼比1∶2，呼吸頻率12次/min。麻醉維持：三組均吸入七氟烷使呼吸末最低肺現有效濃度(MAC)維持0.7～0.8，維庫溴銨1～2 mg/h。左側橈動脈穿刺置管監測直接動脈血壓，中心靜脈置管后術中補液；心率<50次/min時給予阿托品，收縮壓、舒張壓低于基礎值30%時給予麻黃堿。術畢前30 min靜脈給予格拉斯瓊注射液3 mg?？p皮時停止泵注利多卡因并一次性推注5 ml。

于手術縫皮結束時，啟動患者自控鎮痛(PCA)。E組用(0.125%羅哌可因+0.5 μg/ml舒芬太尼)硬膜外PCA泵(總容量180 ml)，背景劑量2 ml/h，PCA量2 ml/次，鎖定時間15 min。S組用(0.75 ug/ml舒芬太尼)靜脈鎮痛泵(總容量150 ml)，背景劑量2 ml/h，PCA量2 ml/次，鎖定時間15 min。M組用(嗎啡0.5 mg/ml)靜脈鎮痛泵(總容量100 ml)，背景劑量1 ml/h，PCA量2 ml，鎖定時間6 min。

三組患者均于手術結束時、術后2、24 h分別采集肘靜脈血4 ml，注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝試管中，室溫下靜置0.5～1 h后， 以3 000 r/min離心5 min后分離提取血清，-20℃低溫冷藏待所有標本采集完畢分別測血清皮質醇、IL-6值(放射免疫法)。

2結果

三組皮質醇、IL-6水平比較見表2。

表2　三組皮質醇、IL-6水平的比較

與M組比較：1)P<0.01；與E組比較：2)P<0.05

3討論

目前術后鎮痛臨床常采用患者自控靜脈給藥、硬膜外腔給藥〔4〕。病人PCA技術可以有效克服傳統術后鎮痛方法的缺點(不靈活、不及時、依賴于醫護人員等)，已成為術后鎮痛的主要方法〔5〕。嗎啡是阿片類藥中經典的阿片受體激動劑，曾經是靜脈PCA首選藥物，因為嗎啡靜脈PCA研究最多，運用最普遍。在臨床試驗中嗎啡常這樣用：需要量1～2 mg， 鎖定時間(LI)5～10 min，4 h最大用量20～30 mg，如果認為有必要，持續靜脈輸注0.5 mg/h〔6〕。Badner等〔7〕認為給藥量1 mg，鎖定時間6 min的模式因呼吸抑制而需要納洛酮的處理，PCA輸注量、按壓次數、無效按壓次數及需要調整藥量的事件都大大降低。

盡管嗎啡、芬太尼常用于術后鎮痛，鎮痛效果確切，但常伴有較多的副作用(如呼吸抑制、惡心嘔吐、鎮靜及瘙癢等)。Ozalevli等〔8〕比較了嗎啡與曲馬多靜脈自控鎮痛，曲馬多較嗎啡惡心嘔吐發生率更高，甚至由于惡心終止實驗。舒芬太尼靜脈術后鎮痛較芬太尼起效快，鎮痛效果也優于芬太尼，副作用發生率低〔9〕。馬驪等〔10〕研究認為不同濃度舒芬太尼用于婦科術后鎮痛用0.75 μg/ml的量較理想，故本實驗采用此方案。

硬膜外給予羅哌卡因在感覺阻滯程度和起效時間與相同濃度的布比卡因相似，而運動阻滯則明顯弱于布比卡因，即產生感覺-運動阻滯分離現象。羅哌卡因對中樞神經系統、心臟毒性也弱于布比卡因(心臟毒性大于利多卡因〔5〕)，此外羅哌卡因還有獨特的縮血管作用，能減少局麻藥的吸收，無需加腎上腺素〔11〕。許多研究發現舒芬太尼復合羅哌卡因與復合同濃度的布比卡因比較兩組鎮痛效果相同但復合羅哌卡因副作用發生率更低〔12，13〕。李功勝〔14〕報道0.125%羅哌卡因復合0.5 μg/ml的舒芬太尼可安全用于上腹部手術后硬膜外鎮痛，故本實驗E組術后鎮痛采納此濃度。

患者行廣泛子宮切除術后機體出現以交感神經興奮和垂體腎上腺皮質分泌增多為主的一系列神經內分泌反應。手術造成的組織損傷致局部釋放某些致痛物質(如P物質、K+、H+、組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素等)，這些物質作用于神經末梢產生痛覺，通過外周有髓的A 纖維和無髓的C纖維及交感神經傳入纖維投射至丘腦及大腦皮層，激活下丘腦-垂體系統，從而促進腎上腺皮質束狀帶合成并釋放皮質醇。皮質醇是應激反應的主要調節激素，可負反饋作用于下丘腦和垂體，抑制促皮質素釋放激素(CRH)和促腎上腺皮質激素(ACTH)的進一步分泌。正常情況下，CRH、ACTH和皮質醇以脈沖式釋放，手術應激時皮質醇對HPA軸的反饋抑制受損，CRH 和ACTH可持續升高。手術開始即逐漸升高，手術4～6 h達峰，24～48 h恢復〔15～18〕。

手術創傷及疼痛除了增加皮質醇外，細胞因子如腫瘤壞死因子和IL等應激期間增高且調節手術應激引起的代謝反應。細胞因子的作用在急性應激反應時可以增強細胞間信息傳遞，加速創傷愈合，提高免疫活性、釋放負反饋調節激素。IL-6也稱為β2干擾素、肝細胞刺激因子、B細胞分化因子，由單核、巨噬及成纖維細胞分泌，組織損傷后唯一恒定升高的多功能性調節因子，可促進造血細胞增殖、分化、成熟，促進淋巴細胞分化、增殖，促進B淋巴細胞合成免疫球蛋白，控制細胞代謝，激活凝血，刺激ACTH、皮質醇分泌，促進肝臟合成急性期蛋白，啟動抗炎癥反應，調節局部和全身炎癥反應及免疫反應，如果分泌過量會導致術后免疫損傷；也可通過改變疼痛遞質間接地調節疼痛，引起痛覺過敏〔19〕。感染、大手術、熱損傷均可導致中性粒細胞及單核吞噬細胞釋放IL-6，組織損傷后2～4 h開始升高。研究〔20～22〕發現IL-6開始升高的時間及升高的程度與手術大小、手術時間長短、組織損傷程度、感染密切相關。

本實驗結果與Volk等〔23〕報道的硬膜外鎮痛與靜脈嗎啡鎮痛對抑制皮質醇的產生無明顯差別不一致。究其作用機制：硬膜外腔注入局麻藥羅哌卡因復合舒芬太尼，羅哌卡因作用于相應節段的脊神經后根及神經突觸，在脊髓神經元的突觸后膜通過減少突觸前遞質的釋放和突觸后膜的超極化而發揮鎮痛作用，其作用于細胞膜的Na+通道內側，抑制Na+內流，阻止動作電位的產生和傳導，使來自軀體或內臟傳入中樞神經系統的抑制反射被阻斷，明顯降低傷害性刺激反應，從而有效地抑制創傷所致的傷害性刺激對垂體-腎上腺皮質軸的激惹，從而使血皮質醇產生減少，同時由于對交感神經-腎上腺髓質和下丘腦-垂體-腎上腺皮質應激軸的抑制，也可使圍術期細胞因子產生減少〔19〕。

硬膜外間隙應用阿片類藥舒芬太尼，與脊髓膠質中阿片類受體結合鎮痛或直接阻斷脊神經疼痛傳入信息，阻斷了傷害性刺激與非傷害性刺激傳導通路，有效地減輕機體應激反應，改善愈后。靜脈給予舒芬太尼、嗎啡鎮痛通過激活μ受體和單胺能非阿片類受體抑制大腦皮層、邊緣系統或下丘腦向大腦皮層的投射系統，起鎮痛作用。其中主要作用于μ受體，由G蛋白介導，通過與第二信使cAMP耦聯而產生效應。作用于脊髓、延髓、中腦和丘腦等痛覺傳導區阿片受體而提高痛閾，對傷害性刺激不再感到疼痛。嗎啡作為阿片類藥的典型代表已廣泛用于臨床術后鎮痛并研究最多，目前芬太尼作為麻醉性鎮痛藥于臨床麻醉中也廣為應用，其鎮痛強度約為嗎啡的75～125倍，作用時間約30 min，舒芬太尼的鎮痛作用更強，約為芬太尼的5～10倍，親脂性約為芬太尼的2倍，更易透過血-腦脊液屏障；與血漿蛋白結合率較芬太尼高，與阿片受體親和力較芬太尼強，其肝內代謝物去甲舒芬太尼藥理活性約為舒芬太尼的1/10，作用持續時間更長，舒芬太尼優越的鎮痛效能大大抑制了術后疼痛所致的過度應激。使得皮質醇的產生明顯受抑制。

分泌IL-6的單核細胞表面有阿片樣受體，阿片類藥物與這些受體結合引起細胞內cAMP濃度降低，從而抑制IL-6的分泌〔24〕，Roy等〔25〕發現嗎啡還可抑制核轉錄因子(NF)-κB的激活而影響IL-6的水平。

綜上所述，舒芬太尼復合羅哌卡因靜脈自控鎮痛(PCEA)和舒芬太尼硬膜外自控鎮痛(PCIA)對于婦科廣泛子宮切除術明顯抑制了皮質醇、IL-6的產生，抑制了手術創傷及疼痛所致的機體過度的應激反應；且最新研究資料顯示硬膜外術后鎮痛減輕了術后免疫抑制，降低了癌癥復發率〔26〕。然而，硬膜外作為有創操作，存在穿刺成功與否、硬膜外感染、血腫以及神經根損傷等潛在風險，這與操作者的熟練程度、基礎理論知識密切相關。對于婦科廣泛子宮切除術采取舒芬太尼復合羅哌卡因硬膜外鎮痛。對于該類手術患者術后舒芬太尼靜脈鎮痛是較理想的選擇。

4參考文獻

1Susan Blackburn.Maternal,fetal,neonatal physiology〔M〕.Fourth ed.Elseveier Medicine,2007:303-5.

2Wu CT,Jao SW,Borel CO,etal.Effect of epidural clonidine on perioperative cytokine response，postoperative pain,and bowel function in patients undergoing colorectal surgery〔J〕.Anesth Analg,2004;99(2):502-9.

3丁振軍,張杰.舒泰用于全麻氣管插管的效果觀察〔J〕.濟寧醫學院學報,2008；3(1):75.

4莊心良,曾因明,陳伯鑾.現代麻醉學〔M〕.第3版.北京：人民衛生出版社,2004:30-50.

5Miller RD.曾因明,鄧小明主譯.米勒麻醉學〔M〕.北京：北京大學醫學出版社,2006:2731-80.

6Momeni M，Crucitti M， De Kock M.Patient-controlled analgesia in the management of postoperative pain〔J〕.Orugs,2006;66(18):2321-37.

7Badner NH，Doyle JA，Smith MH，etal.Effect of varying intravenous patient-controlled analgesia dose and lockout interval while maintaining a constant hourly maximum dose〔J〕.J Clin Anesth,1996;8(5):382-5.

8Ozalevli M，Unluqenc H,Tuncer U,etal.Comparison of morphine and tramadol by patient-controlled analgesia for postoperative analgesia after tonsillectomy in children〔J〕.Pediatric Anesthesia,2005;15(11):979-84.

9林春水，盧剛，阮駱陽，等.舒芬太尼和芬太尼用于開胸術后病人自控靜脈鎮痛的比較研究〔J〕.南方醫科大學學報，2006;26(2):240-4.

10馬驪，徐世琴,沈曉鳳.不同濃度舒芬太尼用于婦科病人術后鎮痛的臨床觀察〔J〕.中國婦幼保健,2007;22(5):799-800.

11倪家驤.臨床疼痛治療技術〔M〕.北京：科學技術文獻出版社，2003:4-10.

12Kampe S，Diefenbach C，Kanis B,etal.Epidural combination of ropivacaine with sufentanil for postoperative analgesia after total knee replacement:a pilot study〔J〕.Eur J Anesthesiol,2002;19(9)：666-71.

13Van Steeberge A,Gautier P，De Kock M，etal.A double-blind comparason of 0.125% ropivacaine with sufentanil and 0.125% bupivacaine with sufentanil for epidural labor analgesia〔J〕.Anesthesiology,1999;90(3):772-8.

14李功勝.不同濃度舒芬太尼復合0.125%羅哌卡因持續硬膜外輸注在上腹部術后鎮痛中的研究〔D〕.浙江大學碩士論文，2005.

15Calogero AE，Norton JA，Sheppard BC，etal.Pulsatie activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis during major surgery〔J〕.Metabolism，1992;41(8):839-45.

16Naito Y，Tamai S，Shingu K，etal.Response of plasma adrenocorticotropic hormone，cortisol，and cytokines during and after upper abdominal surgery〔J〕.Anesthesiology，1992;77(3):426-31.

17Shirasaka C，Tsuji H，Asoh T，etal.Role of the splanchnic nerves in endocrine and metabolic response to abdominal surgery〔J〕.Br J Surg，1986;73(2):142-5.

18Wellby ML，Kennedy JA，Barreau PB，etal.Endocrine and cytokine changes during elective surgery〔J〕.J Clin Pathol，1994;47(11):1049-51.

19Beilin B，Shavit Y，Trabekin E,etal.The effects of postoperative pain management on immune response to surgery〔J〕.Anesth Analg,2003;97(3):822-7.

20張紅斌.麻醉方法對上腹部手術圍術期血清IL-6、皮質醇及T細胞亞群的影響〔J〕.中華麻醉學雜志,2000;20(4)：220-2.

21Pullicino EA,Carli F,Poole S,etal.The relationship between the circulating concentrations of interleukin-6，tumor necrosis factor(TNF)，and the acute phase response to elective surgery and accidental injury〔J〕.Lymphokine Res，1990;9(2):231-8.

22Kikuchi K， Kurokawa H，Matsumoto F，etal.Response of cytokines，acute phase proteins，and polymorphonuclear cell elastase to surgical stress in the patients with esophageal cancer〔J〕.Rinsho Byori,1996;44(6):579-84.

23Volk T,Schenk M,Voigt K,etal.Postoperative epidural anesthesia preserves lymphocyte，but not monocyte， immune function after major spine surgery〔J〕.Anesth Analg,2004;98(4):1086-92.

24Crozier AT，Muller JE，Quttkat D,etal.Effect of anesthesia on the cytokine response to abdominal surgery〔J〕.Br J Anaesth，1994;72(3):280-5.

25Roy S，Cain KJ，Chapin RB，etal.Morphine modulates NF kappa B activation in macrophages〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，1998;245(2):392-6.

26Biki B，Mascha E，Moriarty DC.Anesthetic technique for radical prostatectomy surgery affects cancer recurrence:a retrospective analysis〔J〕.Anesthesiology,2008;109(2):180-7.

〔2013-10-07修回〕

(編輯袁左鳴)