miRAN—9對腫瘤調控機制的研究進展

韋秋業++鄒崇祺

【關鍵詞】miRNA9；腫瘤；細胞增殖；侵襲

中圖分類號：R730.43文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.028

微小RNA（miRNA）是近年發現的一種小分子量、高度保守的非編碼RNA，通常包含20～25個核苷酸，能夠通過互補結合目的mRNA的3UTRs參與基因表達的轉錄后的調控，導致轉錄抑制或mRNA沉默[1]。miRNA與多種疾病的發生、發展及預后密切相關，miRNA375是作為致病因素參與高血壓頸動脈斑塊陽性疾病的發生和發展，其過高表達對高血壓頸動脈斑塊陽性患者可能有促進作用[2]。miRNA作用的機制主要有：①通過與靶向RNA完全或者近似完全配對，發揮與干擾RNA類似的作用，降解靶mRNA，抑制其翻譯；②通過與mRNA的3UTRs不完全互補結合，主要抑制靶RNA翻譯時啟動和延長階段而達到基因沉默作用。miRNA與多種細胞的增殖、凋亡、異化、侵襲、遷移和免疫應答等生物進程有關[1]。miRNA可以作為心血管疾病進展的標志，參與心肌凋亡的調控；miRNA也可以通過靶向抑制Th2炎癥反應降低激素抵抗型氣道高反應疾病的臨床癥狀；miRNA其異常表達也是腫瘤初始與進展階段的關鍵。在人類，一些miRNA高表達，其功能類似于致癌基因，一些miRNA低表達，功能類似于腫瘤抑制基因（TSGs）。盡管miRNA可以顯示促進或抑制腫瘤發生，但其主要的功能是像TSGs一樣通過負性調控編碼蛋白質的致癌基因調控細胞增殖和凋亡[3～9]。現就miRAN9對腫瘤的調控機制綜述如下。

1miRNA9在腫瘤中的異常表達及機制

miRNA9是miRNA家族成員中的重要一員。在人類，成熟的miRNA9被三個獨立的基因編碼，分別為miRNA91、miRNA92、miRNA93，其定位于染色體1、5和15[10]。miRNA9通過在不同組織中的異常表達提示腫瘤的發生或進展，有可能成為腫瘤早期診斷的標志物。在原發性腦瘤，miRNA9升高并且為神經致癌作用非常重要的因子[11]；在宮頸癌中，miRNA9過表達，提示在腫瘤發生、發展過程中的促瘤作用[12]。然而，miRNA9在大多人類癌癥中表達下調，包括胰腺癌、卵巢癌和直腸癌，并且與乳腺癌和直腸癌惡性進程相關。miRNA9表達異常與其編碼基因的啟動子異常甲基化有關。DNA甲基化是典型的表觀遺傳標志，在胚胎發育、染色體失活、調控基因表達等方面發揮重要作用。DNA 甲基化可引起基因組中相應區域染色質結構變化， 使DNA 失去限制性內切酶的切割位點以及DNA酶的敏感位點，使染色質高度螺旋化，凝縮成團，失去轉錄活性，因此啟動子甲基化能沉默基因表達從而使miRNA9表達下調，去甲基化則能使其表達上調。在癌癥中，通過甲基化調控最有特征性的miRNA 是miRNA9。Lehmann 等[13]指出：通過CpG島甲基化介導的hsamiRNA91的失控是乳腺腫瘤發生的早期事件。研究也發現對比正常胃組織，在胃癌組織和細胞系中，miRNA9編碼基因兩個啟動子CpG島的甲基化顯著升高，提示在胃癌中miRNA9表達下調是由于miRNA9編碼基因的啟動子區域異常甲基化。

2miRNA9對腫瘤生物學行為的調控及機制

2.1miRNA9調控腫瘤增殖凋亡和細胞周期

細胞增殖、凋亡和分化之間的平衡對保持組織器官的形成和發育具有重要意義，其失衡與腫瘤的發生、發展密切相關。細胞的增殖、凋亡受到多種基因及信號通路的調控。miRNA9通過沉默與細胞增殖、凋亡和細胞周期相關的靶基因調控腫瘤的增殖、凋亡和細胞周期的變化。miRNA9通過對影響腫瘤細胞生物學行為的靶基因的調控，從而影響基因的轉錄和翻譯，達到對多種信號傳導通路進行調控。Hsu PY等[14]報道miRNA9在乳腺癌細胞系中的表達明顯導致P53相關凋亡通路的大量基因表達改變。在胃癌中CyclinD1和Ets1是miRNA9的直接目的基因，miRNA9通過抑制CyclinD1基因的表達，結合CyclinD1在調控細胞周期和細胞增殖中扮演的關鍵角色，進一步研究發現miRNA9通過目的基因CyclinD1顯著抑制體外胃癌細胞周期和細胞增殖作用[15]。而在卵巢癌，通過直接的目的基因NFKB，miRNA9異常表達抑制體內和體外細胞系的增長[16]，黑色素瘤也通過靶基因NFKB，miRNA9抑制細胞的增長和轉移[17]。在宮頸癌中，曾康康等[18]的研究發現：miRNA9高表達促進宮頸癌細胞的增殖，可能是通過沉默靶基因FSTL1和CDH1的表達發揮作用。然而，由于調控腫瘤增殖、凋亡的基因眾多，信號通路復雜，miRNA9作用的機制還有待更進一步的研究。

2.2miRNA9調控腫瘤的侵襲轉移

腫瘤的侵襲轉移能力與細胞間的黏附作用有關，細胞的黏附作用降低，彼此失去聯系，則細胞運動和遷移能力增加。miRNA9家族基因可以通過其啟動子CpG島的甲基化調控腫瘤細胞的侵襲、轉移。miRNA9在伴淋巴結轉移的腫瘤患者中相對無淋巴結轉移的患者顯著異常表達。在結腸癌、肺癌、乳腺癌和黑色素瘤中，相對比無淋巴結轉移者，miRNA9基因家族（miRNA91、miRNA92、miRNA93）在伴淋巴結轉移的原發腫瘤中異常甲基化，通過對這些腫瘤組織miRNA9表達的檢測發現并未檢測到miRNA9轉錄表達[13]，提示淋巴結轉移的腫瘤miRNA9啟動子甲基化。miRNA9也可以通過調控不同的靶基因的沉默調空腫瘤細胞的侵襲和轉移。 miRNA9通過起黏附作用的靶點ECadherin誘導人上皮性細胞到間質性細胞的改變，也可以通過下調ECadherin誘導血管內皮生長因子的結合位點易位于細胞核，引起連環蛋白（βcatenin）的表達，從而腫瘤血管生成增加[19]。既往的研究表明Ets1在腫瘤細胞的侵襲和遷移中發揮重要作用，而Ets1為 miRNA9的直接靶基因，通過研究miRNA9過表達和目的基因Ets1在胃癌SGC7901和AGS細胞系的侵襲和遷移中的作用，結果提示miRNA9通過目的基因Ets1顯著減弱體外胃癌細胞遷移和侵襲作用[15]。miRNA9通過協調多個基因控制細胞的運動性而影響腫瘤細胞的轉移能力，癌細胞的運動性和侵襲性與一系列復雜的綜合事件有關，并且主要通過肌動蛋白細胞骨架調控控制。而NFкB1已經顯示與細胞骨架改造有關，是腫瘤細胞侵襲性的標志[20]。在轉移的黑色素瘤中，miRNA9腫瘤抑制作用是通過直接綁定NFKB1的3UTR介導的，從而導致Snail1的抑制和E鈣黏蛋白的下調。因此，miRNA9調控腫瘤細胞的侵襲、遷移能力，主要是通過與其靶基因結合，通過靶基因表達的改變從而影響腫瘤細胞間的相互黏附能力，而細胞的黏附能力與腫瘤的侵襲性密切相關。

3小結

腫瘤的發生和進展是一個復雜的病理過程，涉及癌基因的激活和抑癌基因的失活及多種信號傳導通路的調控。miRNA是近年發現的重要的調控物質，研究已發現miRNA在神經細胞、心肌細胞、胚胎干細胞以及炎癥細胞中的重要作用，因此成為近年研究的熱點。miRNA9作為miRNA家族中的重要一員，已發現其在調控腫瘤的生物學行為中起重要作用。miRNA9通過其編碼基因調控自身的表達以及通過與其靶基因的結合調控多種信號通路，從而影響腫瘤細胞的生物學行為。但是miRNA9涉及的靶基因眾多，調控的信號通路相互交織，因此仍有許多調控機制未清楚，有待進一步的研究。相信隨著其作用機制的闡明，miRNA9能在腫瘤的臨床診治中起更大作用。

參考文獻

[1]Iorio MV，Croce CM.MicroRNA dysregulation in cancer：diagnostics，monitoring and therapeutics.A comprehensive review[J].EMBO Mol Med，2012，4（3）：143159.

[2]李鴻翔，李近都，梁燁，等. 高血壓頸動脈斑塊陽性患者miR375表達檢測[J].右江醫學，2015，43（1）：1619.

[3]Cimmino A，Calin GA，Fabbri M，et al.miR15 and miR16 induce apoptosis by targeting BCL2[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102（39）：1394413949.

[4]Tsai KW，Liao YL，Wu CW，et al.Aberrant hypermethylation of miR9 genes in gastric cancer[J].Epigenetics，2011，6（10）：11891197.

[5]Tanaka N，Toyooka S，Soh J，et al.Frequent methylation and oncogenic role of microRNA34b/c in smallcell lung cancer[J].Lung Cancer，2012，76（1）：3238.

[6]Suh SO，Chen Y，Zaman MS，et al.MicroRNA145 is regulated by DNA methylation and p53 gene mutation in prostate cancer[J].Carcinogenesis， 2011，32（5）：772778.

[7]Du Y，Liu Z，Gu L，et al.Characterization of human gastric carcinomarelated methylation of 9 miR CpG islands and repression of their expressions in vitro and in vivo[J].BMC Cancer，2012（12）：249.

[8]Minor J，Wang X，Zhang F，et al.Methylation of microRNA9 is a specific and sensitive biomarker for oral and oropharyngeal squamous cell carcinomas[J].Oral Oncol，2012，48（1）：7378.

[9]Tanaka T，Arai M，Wu S，et al.Epigenetic silencing of microRNA373 plays an important role in regulating cell proliferation in colon cancer[J].Oncol Rep，2011，26（5）：13291335.

[10]Hildebrandt MA，Gu J，Lin J，et al.HsamiR9 methylation status is associated with cancer development and metastatic recurrence in patients with clear cell renal cell carcinoma[J].Oncogene，2010，29（42）：57245728.

[11]Nass D，Rosenwald S，Meiri E，et al.MiR92b and miR9/9* are specifically expressed in brain primary tumors and can be used to differentiate primary from metastatic brain tumors[J].Brain Pathol，2009，19（3）：375383.

[12]Wilting SM，Snijders PJ，Verlaat W，et al.Altered microRNA expression associated with chromosomal changes contributes to cervical carcinogenesis[J].Oncogene，2013，32（1）：106116.

[13]Lehmann U，Hasemeier B，Christgen M，et al.Epigenetic inactivation of microRNA gene hsamir91 in human breast cancer[J].J Pathol，2008，214（1）：1724.

[14]Hsu PY，Deatherage DE，Rodriguez BA，et al.Xenoestrogeninduced epigenetic repression of microRNA93 in breast epithelial cells[J].Cancer Res，2009，69（14）：59365945.

[15]Zheng L，Qi T，Yang D，et al.microRNA9 suppresses the proliferation，invasion and metastasis of gastric cancer cells through targeting cyclin D1 and Ets1[J].PLoS One，2013，8（1）：e55719.

[16]Guo LM，Pu Y，Han Z，et al.MicroRNA9 inhibits ovarian cancer cell growth through regulation of NFkappaB1[J].FEBS J，2009，276（19）：55375546.

[17]Liu S，Kumar SM，Lu H，et al.MicroRNA9 upregulates Ecadherin through inhibition of NFκB1Snail1 pathway in melanoma[J].J Pathol，2012，226（1）：6172.

[18]曾康康，張蔚，胡曉霞，等.MiR9對宮頸癌細胞增殖、遷移及其下游基因表達的影響[J].中國婦產科臨床雜志，2014，15（1）：1316.

[19]邢榮春，鄭軍，湯文凡，等.miRNA在不同腫瘤中調控作用的研究進展[J].實用腫瘤雜志，2012，27（5）：551553.

[20]Karst AM，Gao K，Nelson CC，et al.Nuclear factor kappa B subunit p50 promotes melanoma angiogenesis by upregulating interleukin6 expression[J].Int J Cancer，2009，124（2）：494501.

（收稿日期：2016-06-20修回日期：2016-08-21）

（編輯：梁明佩）

韋秋業 鄒崇祺

【關鍵詞】miRNA9；腫瘤；細胞增殖；侵襲

中圖分類號：R730.43文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.028

微小RNA（miRNA）是近年發現的一種小分子量、高度保守的非編碼RNA，通常包含20～25個核苷酸，能夠通過互補結合目的mRNA的3UTRs參與基因表達的轉錄后的調控，導致轉錄抑制或mRNA沉默[1]。miRNA與多種疾病的發生、發展及預后密切相關，miRNA375是作為致病因素參與高血壓頸動脈斑塊陽性疾病的發生和發展，其過高表達對高血壓頸動脈斑塊陽性患者可能有促進作用[2]。miRNA作用的機制主要有：①通過與靶向RNA完全或者近似完全配對，發揮與干擾RNA類似的作用，降解靶mRNA，抑制其翻譯；②通過與mRNA的3UTRs不完全互補結合，主要抑制靶RNA翻譯時啟動和延長階段而達到基因沉默作用。miRNA與多種細胞的增殖、凋亡、異化、侵襲、遷移和免疫應答等生物進程有關[1]。miRNA可以作為心血管疾病進展的標志，參與心肌凋亡的調控；miRNA也可以通過靶向抑制Th2炎癥反應降低激素抵抗型氣道高反應疾病的臨床癥狀；miRNA其異常表達也是腫瘤初始與進展階段的關鍵。在人類，一些miRNA高表達，其功能類似于致癌基因，一些miRNA低表達，功能類似于腫瘤抑制基因（TSGs）。盡管miRNA可以顯示促進或抑制腫瘤發生，但其主要的功能是像TSGs一樣通過負性調控編碼蛋白質的致癌基因調控細胞增殖和凋亡[3～9]。現就miRAN9對腫瘤的調控機制綜述如下。

1miRNA9在腫瘤中的異常表達及機制

miRNA9是miRNA家族成員中的重要一員。在人類，成熟的miRNA9被三個獨立的基因編碼，分別為miRNA91、miRNA92、miRNA93，其定位于染色體1、5和15[10]。miRNA9通過在不同組織中的異常表達提示腫瘤的發生或進展，有可能成為腫瘤早期診斷的標志物。在原發性腦瘤，miRNA9升高并且為神經致癌作用非常重要的因子[11]；在宮頸癌中，miRNA9過表達，提示在腫瘤發生、發展過程中的促瘤作用[12]。然而，miRNA9在大多人類癌癥中表達下調，包括胰腺癌、卵巢癌和直腸癌，并且與乳腺癌和直腸癌惡性進程相關。miRNA9表達異常與其編碼基因的啟動子異常甲基化有關。DNA甲基化是典型的表觀遺傳標志，在胚胎發育、染色體失活、調控基因表達等方面發揮重要作用。DNA 甲基化可引起基因組中相應區域染色質結構變化， 使DNA 失去限制性內切酶的切割位點以及DNA酶的敏感位點，使染色質高度螺旋化，凝縮成團，失去轉錄活性，因此啟動子甲基化能沉默基因表達從而使miRNA9表達下調，去甲基化則能使其表達上調。在癌癥中，通過甲基化調控最有特征性的miRNA 是miRNA9。Lehmann 等[13]指出：通過CpG島甲基化介導的hsamiRNA91的失控是乳腺腫瘤發生的早期事件。研究也發現對比正常胃組織，在胃癌組織和細胞系中，miRNA9編碼基因兩個啟動子CpG島的甲基化顯著升高，提示在胃癌中miRNA9表達下調是由于miRNA9編碼基因的啟動子區域異常甲基化。

2miRNA9對腫瘤生物學行為的調控及機制

2.1miRNA9調控腫瘤增殖凋亡和細胞周期

細胞增殖、凋亡和分化之間的平衡對保持組織器官的形成和發育具有重要意義，其失衡與腫瘤的發生、發展密切相關。細胞的增殖、凋亡受到多種基因及信號通路的調控。miRNA9通過沉默與細胞增殖、凋亡和細胞周期相關的靶基因調控腫瘤的增殖、凋亡和細胞周期的變化。miRNA9通過對影響腫瘤細胞生物學行為的靶基因的調控，從而影響基因的轉錄和翻譯，達到對多種信號傳導通路進行調控。Hsu PY等[14]報道miRNA9在乳腺癌細胞系中的表達明顯導致P53相關凋亡通路的大量基因表達改變。在胃癌中CyclinD1和Ets1是miRNA9的直接目的基因，miRNA9通過抑制CyclinD1基因的表達，結合CyclinD1在調控細胞周期和細胞增殖中扮演的關鍵角色，進一步研究發現miRNA9通過目的基因CyclinD1顯著抑制體外胃癌細胞周期和細胞增殖作用[15]。而在卵巢癌，通過直接的目的基因NFKB，miRNA9異常表達抑制體內和體外細胞系的增長[16]，黑色素瘤也通過靶基因NFKB，miRNA9抑制細胞的增長和轉移[17]。在宮頸癌中，曾康康等[18]的研究發現：miRNA9高表達促進宮頸癌細胞的增殖，可能是通過沉默靶基因FSTL1和CDH1的表達發揮作用。然而，由于調控腫瘤增殖、凋亡的基因眾多，信號通路復雜，miRNA9作用的機制還有待更進一步的研究。

2.2miRNA9調控腫瘤的侵襲轉移

腫瘤的侵襲轉移能力與細胞間的黏附作用有關，細胞的黏附作用降低，彼此失去聯系，則細胞運動和遷移能力增加。miRNA9家族基因可以通過其啟動子CpG島的甲基化調控腫瘤細胞的侵襲、轉移。miRNA9在伴淋巴結轉移的腫瘤患者中相對無淋巴結轉移的患者顯著異常表達。在結腸癌、肺癌、乳腺癌和黑色素瘤中，相對比無淋巴結轉移者，miRNA9基因家族（miRNA91、miRNA92、miRNA93）在伴淋巴結轉移的原發腫瘤中異常甲基化，通過對這些腫瘤組織miRNA9表達的檢測發現并未檢測到miRNA9轉錄表達[13]，提示淋巴結轉移的腫瘤miRNA9啟動子甲基化。miRNA9也可以通過調控不同的靶基因的沉默調空腫瘤細胞的侵襲和轉移。 miRNA9通過起黏附作用的靶點ECadherin誘導人上皮性細胞到間質性細胞的改變，也可以通過下調ECadherin誘導血管內皮生長因子的結合位點易位于細胞核，引起連環蛋白（βcatenin）的表達，從而腫瘤血管生成增加[19]。既往的研究表明Ets1在腫瘤細胞的侵襲和遷移中發揮重要作用，而Ets1為 miRNA9的直接靶基因，通過研究miRNA9過表達和目的基因Ets1在胃癌SGC7901和AGS細胞系的侵襲和遷移中的作用，結果提示miRNA9通過目的基因Ets1顯著減弱體外胃癌細胞遷移和侵襲作用[15]。miRNA9通過協調多個基因控制細胞的運動性而影響腫瘤細胞的轉移能力，癌細胞的運動性和侵襲性與一系列復雜的綜合事件有關，并且主要通過肌動蛋白細胞骨架調控控制。而NFкB1已經顯示與細胞骨架改造有關，是腫瘤細胞侵襲性的標志[20]。在轉移的黑色素瘤中，miRNA9腫瘤抑制作用是通過直接綁定NFKB1的3UTR介導的，從而導致Snail1的抑制和E鈣黏蛋白的下調。因此，miRNA9調控腫瘤細胞的侵襲、遷移能力，主要是通過與其靶基因結合，通過靶基因表達的改變從而影響腫瘤細胞間的相互黏附能力，而細胞的黏附能力與腫瘤的侵襲性密切相關。

3小結

腫瘤的發生和進展是一個復雜的病理過程，涉及癌基因的激活和抑癌基因的失活及多種信號傳導通路的調控。miRNA是近年發現的重要的調控物質，研究已發現miRNA在神經細胞、心肌細胞、胚胎干細胞以及炎癥細胞中的重要作用，因此成為近年研究的熱點。miRNA9作為miRNA家族中的重要一員，已發現其在調控腫瘤的生物學行為中起重要作用。miRNA9通過其編碼基因調控自身的表達以及通過與其靶基因的結合調控多種信號通路，從而影響腫瘤細胞的生物學行為。但是miRNA9涉及的靶基因眾多，調控的信號通路相互交織，因此仍有許多調控機制未清楚，有待進一步的研究。相信隨著其作用機制的闡明，miRNA9能在腫瘤的臨床診治中起更大作用。

參考文獻

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[7]Du Y，Liu Z，Gu L，et al.Characterization of human gastric carcinomarelated methylation of 9 miR CpG islands and repression of their expressions in vitro and in vivo[J].BMC Cancer，2012（12）：249.

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[10]Hildebrandt MA，Gu J，Lin J，et al.HsamiR9 methylation status is associated with cancer development and metastatic recurrence in patients with clear cell renal cell carcinoma[J].Oncogene，2010，29（42）：57245728.

[11]Nass D，Rosenwald S，Meiri E，et al.MiR92b and miR9/9* are specifically expressed in brain primary tumors and can be used to differentiate primary from metastatic brain tumors[J].Brain Pathol，2009，19（3）：375383.

[12]Wilting SM，Snijders PJ，Verlaat W，et al.Altered microRNA expression associated with chromosomal changes contributes to cervical carcinogenesis[J].Oncogene，2013，32（1）：106116.

[13]Lehmann U，Hasemeier B，Christgen M，et al.Epigenetic inactivation of microRNA gene hsamir91 in human breast cancer[J].J Pathol，2008，214（1）：1724.

[14]Hsu PY，Deatherage DE，Rodriguez BA，et al.Xenoestrogeninduced epigenetic repression of microRNA93 in breast epithelial cells[J].Cancer Res，2009，69（14）：59365945.

[15]Zheng L，Qi T，Yang D，et al.microRNA9 suppresses the proliferation，invasion and metastasis of gastric cancer cells through targeting cyclin D1 and Ets1[J].PLoS One，2013，8（1）：e55719.

[16]Guo LM，Pu Y，Han Z，et al.MicroRNA9 inhibits ovarian cancer cell growth through regulation of NFkappaB1[J].FEBS J，2009，276（19）：55375546.

[17]Liu S，Kumar SM，Lu H，et al.MicroRNA9 upregulates Ecadherin through inhibition of NFκB1Snail1 pathway in melanoma[J].J Pathol，2012，226（1）：6172.

[18]曾康康，張蔚，胡曉霞，等.MiR9對宮頸癌細胞增殖、遷移及其下游基因表達的影響[J].中國婦產科臨床雜志，2014，15（1）：1316.

[19]邢榮春，鄭軍，湯文凡，等.miRNA在不同腫瘤中調控作用的研究進展[J].實用腫瘤雜志，2012，27（5）：551553.

[20]Karst AM，Gao K，Nelson CC，et al.Nuclear factor kappa B subunit p50 promotes melanoma angiogenesis by upregulating interleukin6 expression[J].Int J Cancer，2009，124（2）：494501.

（收稿日期：2016-06-20修回日期：2016-08-21）

（編輯：梁明佩）