黏液高分泌對慢性阻塞性肺疾病轉歸的預測價值

陶和平 涂小金 李順文 黃淑華 朱彬 祝兵兵 萬小芳

[摘要] 目的 通過黏液高分泌的標志物檢測，觀察這些標志物對慢性阻塞性肺疾病（COPD）轉歸的預測價值。 方法 選擇我院200例2013年10月～2015年3月住院的COPD患者，按照臨床癥狀評分分為輕、中、重度。通過檢測輕、中、重度COPD患者的一般臨床特征（pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性狀），黏液高分泌的特異指標：外周血粒細胞彈性蛋白酶（NE）、8-異前列腺素（8-ISOPG）、白三烯B4（LTB4）和炎性介質IL-8、IL-10、C反應蛋白（CRP）水平，分析這些特異指標對COPD轉歸的預測價值。 結果 輕、中、重度3組COPD患者檢測的pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性狀的結果比較差異均有統計學意義（F=42.24、10.06、11.62、9.23、23.03、10.07、8.26，P<0.01）；輕、中、重度COPD患者pH分別兩兩比較，差異均有統計學意義（P<0.05），PaO2、SaO2輕、中度與重度患者比較差異有統計學意義（P<0.05）。輕、中、重度COPD患者外周血IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α檢測結果比較差異均有統計學意義（F=22.83、8.19、32.39、743.20、68.10、737.30、4.80，P<0.01）。 結論 輕、中、重度COPD患者外周血IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α水平有顯著差異，這些差異值可作為判斷COPD患者病情好轉、惡化的參考指標。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；黏液高分泌；血黏液高分泌標志物；疾病轉歸

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）33-0032-03

黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的重要病證之一[1]。COPD黏液高分泌主要由杯狀細胞、黏膜下腺體增生及肥大引起，黏液產生過多及排除障礙阻塞呼吸道管腔，導致氣流受阻，加速肺功能下降，同時氣道炎癥使纖毛變短、倒伏脫落、黏液清除功能下降及黏液生物物理性質改變，導致氣道持續感染、阻塞、重塑，形成惡性循環[2]。一些研究表明氣道黏液高分泌是影響COPD病情及預后的獨立危險因素。本研究對COPD患者進行輕、中、重度分級，通過檢測輕、中、重度COPD患者外周血對黏液分泌有影響的細胞因子如粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、8-異前列腺素（8-ISOPG）、白三烯B4（LTB4）和炎性介質IL-8、IL-10、TNF-α、C反應蛋白（C-reacting protein，CRP）水平[3]。分析黏液高分泌時這些指標的水平變化與COPD輕、中、重程度的相關性，論證黏液高分泌對COPD轉歸的預測價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇200例我院2013年10月～2015年3月住院的COPD患者，男112例，女88例，年齡35～80歲，平均（56.34±12.17）歲，病程5～20年，平均（13.45±6.72）年。

1.2 納入標準

①慢性阻塞性肺疾病根據WHO《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》和中華醫學會呼吸病學分會COPD學組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標準診斷[4，5]；②黏液高分泌根據痰液判斷，痰液黏液密度非常黏稠，深黃色膿性黏液，黏液體積高；③簽署知情同意書；④經院內倫理委員會批準。

1.3 排除標準

①入組前1個月內持續應用糖皮質激素、抗生素、黏液溶解劑藥等可能影響試驗結果者；②合并有嚴重心腦血管疾病，免疫系統疾病活動期及接受免疫調節藥物全身用藥治療者；③檢查資料不全者。

1.4 慢性阻塞性肺疾病的分級[6]

200例患者按照臨床癥狀評分分級，輕度（1～10分）102例，男57例，女45例，年齡（54.94±13.21）歲，病程（11.89±7.41）年，偶有咳嗽或間斷咳嗽，不影響生活與工作；痰量24 h內少于50 mL；間斷咳痰易咳出，不影響生活及工作；氣喘偶爾發作，不影響睡眠；發熱37.2℃～37.4℃。中度（11～20分）61例，男34例，女27例，年齡（55.34±14.01）歲，病程（12.63±6.82）年。間斷咳嗽或連續咳嗽，對工作與生活有些影響；痰量24 h內50～100 mL；間斷咳痰較難咳出；氣喘較明顯，影響睡眠及活動；發熱37.5℃～37.9℃。重度（21～30分）37例，男21例，女16例，年齡（57.25±14.63）歲，病程（14.32±7.82）年。咳嗽頻繁，影響休息與睡眠；痰量24 h內100 mL以上；咳痰量多，痰黃黏稠，不易咳出；氣喘明顯，不能平臥，嚴重影響睡眠及活動；發熱38℃以上。三組患者性別、年齡、病程等一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.5 觀察指標

記錄各級患者的臨床一般特征如pH值、呼吸頻率（R）、心率（HR）、血氣分析測定動脈氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧飽和度（SaO2），痰液性狀評價[4]。采用3 分評分法，包括黏液密度（MD），0分為液狀，1分為黏稠，2分為非常黏稠；膿性黏液（MP），0分為黏液性，1分為黏液膿性或淺黃色黏液，2分為膿性或深黃色黏液；黏液體積（MVP），0分為低、1分為中、2分為高。

1.6 高黏液分泌的生化指標檢測

分別對輕、中、重度COPD患者外周血酶聯免疫吸附檢測（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA）法測定血漿IL-8、IL-10、TNF-α和中性粒細胞彈性蛋白酶NE、LTB4水平。日立7600全自動生化分析儀檢測并記錄血清中C反應蛋白（CRP）的含量。采用放射免疫測定8-ISOPG。

1.7 統計學處理

采用SPSS17.0軟件包計算，方差齊性檢驗后，F檢驗分析輕、中、重度慢性阻塞性肺疾病患者NE、IL-8、IL-10、TNF-α、LTB4、CRP、8-ISOPG水平的差異，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組COPD患者的一般臨床特征

輕、中、重度3組COPD患者檢測的pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性狀結果比較差異均有高度統計學意義（P<0.01），輕、中、重度COPD患者分別兩兩比較，pH均有統計學差異，PaO2、SaO2輕、中度與重度患者比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 不同分級慢性阻塞性肺疾病高黏液分泌生化指標檢測結果比較

輕、中、重度慢性阻塞性肺疾病患者IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α檢測結果比較，差異均有高度統計學意義（P<0.01），見表2。

3討論

氣道黏液高分泌是COPD的生理病理特征之一，過度分泌的黏液一方面加重氣道的阻塞，另一方面又破壞氣道內殺菌的微環境，導致黏液纖毛清除功能受損，由此，氣道黏液高分泌現已成為誘發COPD及其預后的危險因素[5]。本研究通過COPD患者病情的輕、中、重度分級，觀察到不同級的COPD患者pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性狀等一般臨床特征比較差異有統計學意義，然后進一步研究不同級的COPD患者血清一些與黏液高分泌相關的生化指標IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α的變化情況，結果顯示輕、中、重度COPD患者IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α檢測結果比較差異均有統計學意義。

一些研究表明[6-8]，中性粒細胞彈性蛋白酶在COPD發生、發展中起重要作用，它破壞肺組織自身結構，降解表面活性物質，促使黏液高分泌。本研究中NE的血清水平隨著病情的加重顯著升高。COPD患者血液中IL-8、IL-10和NE水平能在一定程度上反映COPD氣道炎癥和黏液高分泌狀況，輕、中、重度COPD患者IL-8、IL-10隨病情加重逐漸升高。有報道COPD患者血清中多種炎癥因子如IL-8、IL-10、TNF-α等含量均高于正常人[8-10]。IL-8是一種由氣道上皮細胞、肺泡巨噬細胞、淋巴細胞以及中性粒細胞等產生的重要的趨化因子，能引起多種炎癥性疾病，此外，IL-8能夠抑制中性粒細胞（PMN）凋亡，對炎癥的發生、發展和轉歸加以控制。TNF-α是主要的炎性啟動因子，可刺激內皮細胞和白細胞釋放炎性介質，吸引炎性細胞向炎癥部位聚集，增強吞噬，是能刺激氣道黏液腺體化生的細胞因子信號[11]。

牛艷慧等[12]證實氣道炎癥反應是造成COPD患者氣道重構及進行性氣道阻塞的主要原因，CRP是最為敏感的炎癥蛋白。當組織發生炎癥時，巨噬細胞釋放CRP，使血清中CRP水平明顯升高[13]。本研究顯示，無論是輕、中度還是重度COPD患者，CRP的升高是正常人的數倍，重度患者則高出正常人10倍之多。LTB4是COPD發病相關介質中的趨化因子之一，其能吸引血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和嗜酸粒細胞，使其在炎癥區域內募集和活化[14]，生成大量炎性產物。

有研究顯示[15]，COPD患者8-ISOPG濃度較正常對照組明顯升高。其作用機制是氧化損傷后細胞膜上酯化的8-ISOPG增加，使細胞結構、功能受損，甚至導致細胞死亡[16，17]，本研究輕、中、重度COPD患者 8-ISOPG濃度逐漸升高，這種變化可提示COPD病情的變化。

本研究通過輕、中、重度COPD患者外周血NE、IL-8、IL-10、LTB4、CRP、8-ISOPG水平的檢測，觀察到這些指標在輕、中、重度COPD患者的差異，這些差異值可作為判斷COPD患者病情好轉、惡化的參考指標，為COPD患者找到高黏液分泌的標志物以對預測COPD轉歸的參數域值提供參考。

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（收稿日期：2015-08-21）