高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床病理特點(diǎn)分析：10年經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

作者單位：510060 廣州，華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科(鄒寶嘉，葉云林，周芳堅(jiān)，秦自科)，放療一區(qū)(郭素萍)；510630 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院泌尿外科(陳明坤)

高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床病理特點(diǎn)分析：10年經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

鄒寶嘉陳明坤葉云林周芳堅(jiān)秦自科郭素萍

【摘要】目的總結(jié)高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的患者特點(diǎn)及治療經(jīng)驗(yàn)。方法回顧性分析1999年5月至2009年12月間中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的185例高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。采用Kaplan-Meier法以及Cox風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型分析其腫瘤復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率、保留有功能膀胱生存率、高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的復(fù)發(fā)、進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。結(jié)果經(jīng)過6～120個(gè)月的隨訪(中位隨訪時(shí)間61個(gè)月)，失訪10例，175例有完整數(shù)據(jù)，其中153例行保留膀胱治療，另有22例早期行根治性全膀胱切除術(shù)。153例保留膀胱的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌1年和5年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為77.9%和58.6%；1年和5年無腫瘤進(jìn)展生存率分別為93.9%和81.0%。在隨訪期內(nèi)保留有功能膀胱生存率為81.7%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤數(shù)量、分級(jí)、分期是膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素(P均<0.05)；而腫瘤分期是膀胱腫瘤進(jìn)展的唯一影響因素(P<0.01)。結(jié)論高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展率高，尤其是多發(fā)、高級(jí)別及T1期腫瘤。

【關(guān)鍵詞】膀胱癌；高危；復(fù)發(fā)；進(jìn)展；生存；危險(xiǎn)因素

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.06.008

基金項(xiàng)目：南方醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀青年科技人員培育項(xiàng)目(PY2013N06)

通訊作者，郭素萍，E-mail：guosp@sysucc.org.cn

收稿日期：(2015-04-03)

Analysis of clinicopathological characteristics of patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer: 10 year experience in a single instituteZouBaojia,ChenMingkun,YeYunlin,ZhouFangjian,QinZike,GuoSuping.SunYat-senUniversityCancerCenter,StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,Guangzhou510060,China

Correspondingauthor,GuoSuping,E-mail:guosp@sysucc.org.cn

Abstract【】ObjectiveTo summarize the clinical characteristics and treatment outcomes of patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer. MethodsA total of 185 patients diagnosed with high-risk invasive bladder cancer admitted to Sun Yat-sen University Cancer Center from May 1999 to December 2009 were included in this study. Tumor recurrence rate, progression-free rate and survival rate of patients with functional bladder preservation were assessed by Kaplan-Meier plot. Independent risk factors of the recurrence and progression of high-risk non-muscle invasive bladder cancer were evaluated by Cox regression analysis. Results The patients were followed up for 6～120 months with a median of 61 months. Ten patients were censored for loss of follow-up. In total, 175 patients had complete clinical data, 153 of whom undergoing bladder preservation treatment and 22 receiving early radical cystectomy. The 1- and 5-year tumor recurrence-free survival rates were 77.9%, 58.6% and 1- and 5-year tumor progression-free survival rates were 93.9%, 81.0% for 153 patients undergoing bladder preservation treatment. During subsequent follow-up, 81.7% of patients were still alive with a functional bladder. Multivariate analysis revealed that number of tumors, tumor grade and tumor stage were independent predictors for tumor recurrence (all P<0.05), but tumor stage was the only independent predictor for tumor progression (P<0.01). ConclusionPostoperative recurrence and progression rates of high-risk non-muscle bladder cancer are high, especially for patients with high tumor grade, T1 stage and multiple onsets.

【Key words】High-risk; Bladder cancer; Recurrence; Progression; Survival; Risk factor

高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌是指多發(fā)、復(fù)發(fā)、浸潤(rùn)固有層或伴有原位癌的高分級(jí)淺表膀胱尿路上皮癌[1]。據(jù)報(bào)道，高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌經(jīng)保留膀胱手術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～80%；且易進(jìn)一步發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)展的影響因素有很多，Sylvester等(2006年)和Fernandez-Gomez等(2008年)認(rèn)為腫瘤數(shù)目、原復(fù)發(fā)狀態(tài)、性別和是否伴發(fā)原位癌，以及膀胱灌注藥物的使用是膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。我中心一直嘗試對(duì)高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者進(jìn)行保留膀胱治療，主要的治療方法是保留膀胱術(shù)后給予膀胱灌注或者動(dòng)脈灌注化學(xué)治療，并顯示了良好的療效[2]。本研究對(duì)我中心1999～2009年間收治的高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者進(jìn)行隨訪分析，以進(jìn)一步揭示其復(fù)發(fā)和進(jìn)展的高危因素，為該類患者的進(jìn)一步臨床診治提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1999年5月至2009年12月在中山大學(xué)腫瘤防治中心首次診斷為高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的852例患者中，共185例患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)被納入本研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為膀胱尿路上皮癌；②按照歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(EAU)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高于10分和(或)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分不少于14分；③不含其他成分腫瘤(如腺癌、鱗癌、肉瘤)；④所有患者均在我中心進(jìn)行手術(shù)治療[經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)、膀胱部分切除或者根治性全膀胱切除聯(lián)合尿流改道術(shù)]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；②病理資料無法準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤分級(jí)、分期；③未在我科進(jìn)行手術(shù)治療。

二、隨訪策略

術(shù)后2 年以內(nèi)每3個(gè)月查膀胱鏡1 次，2年后每6個(gè)月復(fù)查膀胱鏡1 次，持續(xù)3～5 年，5年后則每年復(fù)查1次膀胱鏡。如果膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)膀胱黏膜異常，即作病理活組織檢查(活檢)，活檢陽(yáng)性或者發(fā)現(xiàn)明顯乳頭狀腫瘤生長(zhǎng)則記為腫瘤復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)腫瘤>3 cm者行盆腔CT掃描，發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、分級(jí)升高記為腫瘤進(jìn)展。對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，如有電話變更則按家庭住址進(jìn)行信件隨訪。主要觀察終點(diǎn)：膀胱腫瘤首次復(fù)發(fā)、膀胱腫瘤進(jìn)展、死亡。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。分別選擇性別、年齡、原發(fā)或者復(fù)發(fā)、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期建立高位非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)、進(jìn)展的單因素分析模型，根據(jù)單因素分析結(jié)果進(jìn)一步建立多因素分析模型。采用Kaplan-Meier法對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的1年和5年腫瘤復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率、生存進(jìn)行單因素分析，Cox風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行多因素分析(enter 法)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、入組高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的基本特征

經(jīng)過6～120個(gè)月隨訪(中位隨訪時(shí)間61個(gè)月)，185例患者中，失訪10例，數(shù)據(jù)完整的可評(píng)估患者175例。其中男146例，女29例，男女比例約5∶1；年齡26～90歲，中位年齡63歲；首次診斷為高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中有132例行TURBT，21例行膀胱部分切除術(shù)，而早期行膀胱根治性切除術(shù)者有22例；復(fù)發(fā)性高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌42例，原發(fā)133例；Ta期87例，T1期88例，其中4例伴有原位癌。

二、高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展率及保留有功能膀胱結(jié)果

153例接受保留膀胱手術(shù)患者中，1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)33例，1年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率約為77.9%； 5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)58例，5年無腫瘤復(fù)發(fā)率僅58.6%。在這復(fù)發(fā)的58例患者中，中位復(fù)發(fā)時(shí)間約為11.5個(gè)月，隨訪期內(nèi)總體無腫瘤復(fù)發(fā)生存率為56.9%(圖1A)；1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展9例，1年無腫瘤進(jìn)展生存率約93.9%，5年內(nèi)腫瘤進(jìn)展23例，5年無腫瘤進(jìn)展率僅81.0%。隨訪期內(nèi)發(fā)生腫瘤進(jìn)展共25例，中位腫瘤進(jìn)展期為18.6個(gè)月，總體無腫瘤進(jìn)展生存率為79.4%(圖1B)。

可評(píng)估的175例患者中，早期行根治性膀胱全切22例，而另外153例行保留膀胱術(shù)后輔以膀胱灌注治療或者動(dòng)脈灌注化學(xué)治療。發(fā)生腫瘤進(jìn)展25例，其中4例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為能進(jìn)行根治性全膀胱切除，僅進(jìn)行了姑息性治療；21例行根治性膀胱全切。死于非腫瘤3例。在隨訪期內(nèi)，仍保留膀胱生存患者占81.7%(125/153)。

圖1　153例高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者生存率分析

三、影響因素分析

1. 單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、腫瘤大小與高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)(P均>0.05),而腫瘤數(shù)目、數(shù)量、原發(fā)或者復(fù)發(fā)腫瘤、腫瘤分級(jí)、分期與高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)(P均<0.05)。僅腫瘤分期與高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的進(jìn)展相關(guān)，見表1。

表1　高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的首次

2. 多因素分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果選取腫瘤數(shù)目、數(shù)量、原發(fā)或復(fù)發(fā)、腫瘤分級(jí)、分期進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)量、分級(jí)、分期是高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(P均<0.05)；而腫瘤分期是高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后進(jìn)展的唯一影響因素(P<0.01)，見表2。

討論

根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的不同，非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌可分為低危、中危、高危3種。低危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌同時(shí)具備單發(fā)、Ta期、低級(jí)別、直徑小于3 cm等條件；中危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌指腫瘤多發(fā)、Ta～T1期、低級(jí)別、直徑>3 cm；高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌指腫瘤多發(fā)、復(fù)發(fā)、高級(jí)別，浸潤(rùn)到固有層或伴有原位癌[1]。據(jù)早期的研究表明，高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌具有易復(fù)發(fā)、進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的特征。近年的相關(guān)資料也顯示，高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌患者治療后5年復(fù)發(fā)率達(dá)77.1%，其中約33.3%的患者進(jìn)展成肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌[3]。

表2　高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的首次復(fù)發(fā)以及疾腫瘤進(jìn)展時(shí)間的多因素分析( n=153)

本研究中，高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌患者的1年和5年無復(fù)發(fā)生存率分別為77.9%和58.6%；1年和5年無進(jìn)展生存率分別為93.9%和81.0%。在這組患者中隨訪期內(nèi)仍保留有功能膀胱生存率為81.7%。本中心診治的這部分患者的總體特點(diǎn)是：腫瘤復(fù)發(fā)率高，腫瘤進(jìn)展率相對(duì)比較低，保留有功能膀胱率較高。正因?yàn)楦呶７羌咏?rùn)性膀胱癌術(shù)后容易復(fù)發(fā)、進(jìn)展，同時(shí)考慮到過早行膀胱根治性全切給患者造成生活質(zhì)量的降低以及諸多并發(fā)癥，這樣就對(duì)一部分高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的治療策略選擇帶來了難題。

本研究通過單因素分析篩選出可能與高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素：腫瘤數(shù)目、數(shù)量、分級(jí)、分期、原復(fù)發(fā)狀態(tài)等，進(jìn)一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)量、分級(jí)、分期是高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，而腫瘤分期是高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后進(jìn)展的唯一影響因素。與國(guó)內(nèi)外的研究基本一致。本研究?jī)H篩選出了腫瘤分級(jí)與高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后腫瘤進(jìn)展相關(guān)，可能原因是本組病理G2期腫瘤數(shù)目太少，僅27例，而G3期腫瘤有148例，難免在統(tǒng)計(jì)分析中產(chǎn)生偏倚。Sylvester 等(2006年)對(duì)2 596例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(其中高危組約占10%)的分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤數(shù)目、大小、分期、分級(jí)、復(fù)發(fā)頻率是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，而腫瘤原復(fù)發(fā)狀態(tài)、腫瘤數(shù)目、分級(jí)、分期及是否伴有原位癌及G3腫瘤成分是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后進(jìn)展的獨(dú)立影響因素。

Dalesio等(1983年)研究認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)的因素為腫瘤數(shù)目、腫瘤大小及復(fù)發(fā)頻率。Narayana等(1983年)的研究則認(rèn)為復(fù)發(fā)性腫瘤比初發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)率要高，而且認(rèn)為多發(fā)性腫瘤并不影響腫瘤復(fù)發(fā)。在本研究未能證實(shí)原發(fā)或復(fù)發(fā)是高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展的影響因素，但研究發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)量及單發(fā)多發(fā)因素與高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，提示膀胱腫瘤一旦出現(xiàn)多發(fā)趨勢(shì)，那出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)就更加大。現(xiàn)有研究業(yè)已證實(shí)上述觀點(diǎn)，同時(shí)也表明復(fù)發(fā)的次數(shù)與預(yù)后明顯相關(guān)[3-4]。Loening等(1980年)認(rèn)為腫瘤的分期與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。現(xiàn)有研究已證實(shí)，腫瘤的分期及分級(jí)是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后進(jìn)展的主要原因，T1期腫瘤、G3期腫瘤更容易進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[1]。

同時(shí)，近期研究表明多種細(xì)胞因子的表達(dá)可以預(yù)測(cè)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展。Cormio等[5]發(fā)現(xiàn)視黃醇結(jié)合蛋白(Rb)表達(dá)是T1、G3期膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展的影響因素，而抑癌基因p53和Rb共同表達(dá)則是T1、G3期膀胱癌進(jìn)展的影響因素。另有研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、TNF-β、β-人絨毛膜促性腺激素、核基質(zhì)蛋白22、基質(zhì)金屬蛋白酶、端粒酶、角蛋白20、B細(xì)胞瘤-2、B細(xì)胞特異的莫洛尼病毒插入位點(diǎn)1等基因與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)展相關(guān)[6-8]。由此可知，不僅腫瘤數(shù)目、數(shù)量、大小、分期、分級(jí)等臨床特征可預(yù)測(cè)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展。腫瘤內(nèi)部所表達(dá)的一些細(xì)胞因子亦可預(yù)測(cè)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展，而這些因素可能是膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的內(nèi)在因素，值得深入研究并應(yīng)用于臨床。由此設(shè)想，如果能聯(lián)合腫瘤外部及內(nèi)部特征預(yù)測(cè)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)、進(jìn)展，尤其是高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)、進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，并建立相關(guān)數(shù)學(xué)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)。從而鑒別出復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低的腫瘤，從而減少不必要的術(shù)后輔助治療措施。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤則進(jìn)行更為積極的治療，從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

總之，高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌行保留膀胱術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率較高，但也有一部分患者無復(fù)發(fā)及進(jìn)展，那么對(duì)這些病人實(shí)施過多的術(shù)后輔助治療甚至過早行膀胱根治性全切則有過度治療的嫌疑。本研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)量多、高級(jí)別、T1期腫瘤更容易復(fù)發(fā)；而T1期腫瘤更可能進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，使我們被迫調(diào)整治療策略。因此對(duì)該組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)是很有必要的，這為我們對(duì)這組患者的臨床治療策略提供必要的依據(jù)。動(dòng)脈灌注化學(xué)治療在預(yù)防高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展方面顯示了很好的療效[9]。這為高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療提供了更多的選擇，更有助于個(gè)體化治療策略的實(shí)施。因此我們認(rèn)為，對(duì)于高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，在進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)后，并施加合理的個(gè)體化治療預(yù)防其復(fù)發(fā)進(jìn)展，可首選保留膀胱治療；但對(duì)高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌行使膀胱根治性全切的時(shí)機(jī)選擇，仍然需要進(jìn)一步的研究。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著