房顫發病機制研究新進展

吳丹丹，陳　瑜，張　騰

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·綜述與進展·

房顫發病機制研究新進展

吳丹丹，陳瑜，張騰

上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院(上海 200437)；上海市中醫藥研究院中西醫結合臨床研究所

摘要：心房顫動(AF)簡稱房顫，是一種以心房不協調活動而導致心房機械功能惡化為特征的快速心律失常，其發病率隨著年齡而急劇增加，已成為當今以老齡化加速為特征的人口健康的嚴重危害之一。房顫可誘發栓塞，顯著增加腦卒中風險。長期房顫會導致心臟擴大，加重心肌損傷，使心功能下降，致死致殘率大幅增加。然而，目前治療策略和手段還存在著嚴重滯后和不足，針對其發病機制的研究可能為房顫的臨床治療提供新思路新方向。本文擬從炎癥反應、心房重構、氧化應激以及microRNA等幾方面展開綜述。

關鍵詞：房顫；炎癥反應； 心房重構； 氧化應激；microRNAs

心房顫動(AF)是一種常見的快速心律失常，房顫時心房激動的頻率達300次/min～600次/min，心跳頻率往往快而不規則，有時可達100次/min～160次/min，不僅比正常人快的多，而且絕對不整齊，心房失去有效的收縮功能，心排血量比竇性心律時減少。據統計，我國30歲～85歲人群房顫總患病率約為0.77%，且男性患病率顯著高于女性[1]。房顫患病率隨年齡增長而增加，在73歲～79歲階段，房顫患病率高達14.4%[2]。隨著人口老齡化的不斷加重，患病人數將持續增加。長期房顫可導致心功能下降，引發血栓的形成，更嚴重者會引起心力衰竭，甚至猝死。房顫病人中，每年有4%～5%的病人會發生中風。根據Framingham[3]研究，非瓣膜病性房顫病人腦卒中發生率是正常人的5.6倍，瓣膜病房顫腦卒中發生率是正常人的17.6倍。然而，目前治療策略和手段還存在著嚴重滯后和不足。因此，針對其發病機制的研究對房顫的臨床治療有重要意義。本研究從炎癥反應、心房重構、氧化應激以及microRNA等幾方面對房顫發病機制進行總結，探究其發病機制。

1炎癥反應

近年來，炎性因素在AF發病機制的研究中受到重視。有研究表明，炎癥反應在房顫的發生和發展過程中起到重要的作用[4]。C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)的升高以及白介素-6等炎癥因子增加提示房顫的炎癥過程。

1.1C-反應蛋白C-反應蛋白是指在機體受到感染或組織損傷時血漿中急劇上升的蛋白質。它由肝臟合成，是一種急性炎癥期蛋白，并可作為炎性反應典型標志物。CRP可以激活補體和加強吞噬細胞的功能而起調節作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞，在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。杜淑連[5]通過對63例持續時間不同的房顫病人的CRP水平及左房前后徑比較發現：高血壓房顫病人CRP水平明顯高于正常人，而永久性心房顫動病人的CRP水平高于陣發性房顫病人，并且陣發性、永久性房顫病人左房內徑大于正常人左房內徑，CRP水平與左房內徑存在正相關性。由此表明：高濃度血漿CRP水平可能與心房重構有關，促進了心房顫動的持續狀態。林海濤[6]通過比較82例房顫病人的高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平顯示：房顫病人的hs-CRP水平明顯高于正常人，而持續性房顫病人的hs-CRP水平高于陣發性房顫病人，進一步反映了房顫是一種炎癥狀態且認為房顫持續時間越長炎癥反應越嚴重。有研究表明：他汀類藥物是通過降低炎癥反應，減少促炎因子如白介素(IL)-1以及白介素-6 的產生來預防和治療房顫的產生和復發[7]。因此，降低機體炎癥水平可能有利于抑制房顫發生，減輕房顫持續狀態。

1.2炎癥因子的基因多態性隨著人類基因組學技術和遺傳分子生物學技研究的不斷發展，炎癥因子的基因多態性與AF的關系成為研究熱點[8]。近年來，許多研究報道房顫的促炎因子基因單核甘酸多態性(SNP)與房顫發生有關，IL-6和IL-2是體內介導炎癥反應的重要因子，其基因的多態性可能與房顫的發生有相關性[9]。阿麗米拉·葉爾波拉提等[10]通過檢測80例房顫病人外周血中IL-2和IL-6的多態性，結果發現：IL-2基因-330T/G和IL-6-572C/G位點多態性存在交互作用，基因和基因的交互作用可能增加房顫的發生風險。同時，炎癥因子的基因多態性也可能在房顫血栓形成中起到重要作用。石桂良等[11]研究發現：IL-6-634C/G多態性和重度左房超聲自發顯影有關，G等位基因是房顫病人血栓形成的危險因素。

2心房重構

心房重構是房顫發生和維持的基礎，其主要包括電重構和結構重構。有研究表明：心房重構早期改變表現為離子通道和電生理的變化，即電重構，具有一定的可逆性；晚期則表現為心房結構重構，具有不可逆性[12]。

2.1心房電重構1995年Wijffels等首次提出心房電重構的概念。其電生理特征主要包括以下幾點：快速心房搏動引起心房肌動作電位時程(action potential duration，APD)、心房有效不應期(atrial effective refractory period，AERP)縮短，AERP的頻率適應性下降等[13]。心房電重構可引起房內傳導速度減慢、使折返激動得以維持以及折返環縮短、增多，房顫變得穩定。離子通道重構是心房電重構的重要基礎。心房電重構過程中主要的離子通道有：鈉離子、鉀離子、鈣離子通道。

2.1.1鈉離子通道心肌傳導速度受多種因素影響，其中鈉離子電流在諸多因素中發揮重要作用。Wang等[14]研究發現：在快速心房起搏的犬模型中，鈉離子通道電流降低。同時也發現，在房顫犬模型中，鈉離子通道亞單位mRNA的表達也降低。兩項研究結果說明鈉離子通道可能參與房顫的發生發展進程。但也有研究表明：鈉離子通道電流在竇性心律和房顫病人之間無顯著的差異[11]。所以，鈉離子通道電流在房顫心房電重構中的具體作用有待于進一步深入研究。

2.1.2鉀離子通道動作電位復極需要許多離子電流參與，其中鉀離子通道電流是參與其過程的重要離子電流之一。生物體內的鉀離子通道可分為兩種：電壓門控鉀通道家族(Kv通道)和內向整流鉀通道家族(Kir通道)。內向整流型鉀通道(IK1)是人心房肌細胞中一種重要的內向整流型鉀通道亞型。IK1在動作電位3相快速復極過程中起到重要作用，是維持心肌細胞膜靜息電位的主要通道[15]。IK1主要由Kir2.1(KCNJ2)、Kir2.2(KCNJ12)、Kir2.3(KCNJ4)編碼[16]。黃蕓等[17]研究發現：轉基因聯合抑制心臟鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ可使小鼠Ik1下調，在基礎狀態下不影響心臟的結構和功能，在注射異丙腎上腺素后心律失常的發生也沒有差別，為進一步研究聯合抑制心臟鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ與Ik1拮抗心肌不利重構打下基礎。Musa等[18]研究表明：大鼠模型上一個Kir2.1基因上發生突變，會導致Ik1的表型改變，進而引起房顫的發生。乙酰膽堿敏感鉀通道IKAch也是一個重要的內向整流電流，它可加強迷走神經激活，在AF的發生和維持過程中，IKAch可通過空間異源性增加內向整流電流，進而縮短動作電位時程[19]。有研究表明，氯喹有治療AF的作用，其機制主要有兩方面：①降低Kir3.1/3.4的表達；②抑制乙酰膽堿敏感性鉀通道[20]。雖然心室中IKAch的表達很少，但其可作為房顫藥物治療的理想靶點。

2.1.3鈣離子通道心肌細胞內有多種鈣離子通道蛋白，其中L-型鈣通道電流(ICa-L)在調控心房肌細胞的有效不應期和APD中發揮重要作用。近年來，鈣超載在房顫中的研究也成為熱點。房顫發生時，心房收縮頻率增加，與此同時細胞內鈣離子負荷增加，造成鈣超載，促進房顫發展[21]。王健等[22]研究發現：辛伐他汀對慢性心房心動過速所致心房重構犬的心房肌細胞內游離Ca2+濃度具有影響。揭示他汀類藥物有利于抑制鈣超載，從而干預心房重構及抗心律失常。肌漿網鈣ATP酶2a(sarcoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA2a)是參與鈣循環的主要調節蛋白，在AF病人中，SERCA2a的表達顯著降低，從而導致心肌收縮力減弱和細胞內外Ca2+異常[23]。有研究表明：以腺病毒介導的SERCA2a基因轉導在AF兔心房組織中的過表達可以增加肌質網攝取和Ca2+的釋放，減少Ca2+內流，從而降低細胞內Ca2+濃度，糾正AF中Ca2+紊亂，進而減輕心房電重構[10]。因此，減輕鈣超載、穩定細胞內Ca2+濃度成為改善心房電重構、治療AF的一種重要手段。

2.2心房結構重構心房結構重構是AF維持的主要原因，具有不可逆性。其主要表現有：①心房擴大；②心肌間質纖維化；③心房肌細胞超微結構的改變。三者會導致局部心肌電活動傳導異常，使激動傳導速度減慢、路徑變得曲折，從而誘導房顫的發生和維持。心房大小是維持AF折返持久性的重要因素，而纖維化促進房顫是因為纖維束連續性的中斷和干擾局部傳導。心房纖維化是大部分房顫的常見終點。當房顫轉為竇性心律后，電重構可能很快恢復，而心房的結構改變持續存在[21]。

3氧化應激

氧化應激(oxidative stress，OS)是指機體在遭受有害刺激時，體內氧化與抗氧化作用失衡，體內高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species， ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)產生過多，最終導致疾病。氧化應激是各種心血管疾病的重要影響因素，對高血壓、動脈粥樣硬化、心肌纖維化等心血管疾病生理病理過程具有一定的作用。

研究表明：氧化應激是房顫發生的重要機制之一。心房顫動時氧化應激產生的機制主要有三個方面：①線粒體途徑；②黃嘌呤氧化酶途徑；③煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶途徑。除此之外，氧化應激還可能與心房電重構和離子重構有關。現代研究表明，生物體內有多種氧化應激標志物，主要有以下幾種：①晚期氧化蛋白產物(advanced oxidative protein products， AOPP)；②超氧化物歧化酶(superoxid dismutase，SOD)；③丙二醛(malondialdehyde，MDA)；④ROS；⑤煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)等。NOX2是在心肌細胞中表達的主要催化劑。易茜等[24]研究發現：房顫病人的右心耳組織膠原纖維明顯增生，NOX2的表達呈強陽性，進而推測，房顫時發生間質纖維化改變的心房結構重構，且氧化應激參與了房顫的發生和結構重構的進程。NADPH氧化酶活性增高是生成過量ROS的一個重要因素。Kim等[25]檢測了170例冠狀動脈搭橋術病人的右心耳心肌中NADPH氧化酶活性，發現術后發展為房顫的病人NADPH氧化酶活性較竇性心律病人顯著增高，所以NADPH氧化酶活性可作為術后房顫發生的一個預測指標。另有研究表明：活性氧清除劑可減少過度氧化導致的細胞膜損傷作用，并減輕心房電重構，降低房顫的誘發率[26]。同型半胱氨酸(Hcy)是氧化應激標志物之一，在自身氧化過程中可能產生自由基導致氧化應激，進而刺激炎癥反應誘發房顫。有研究發現：房顫病人血清Hcy水平和hs-CRP水平顯著高于正常人，且與左心房直徑呈正相關關系，說明炎癥因子與氧化應激參與了心房重構，促進房顫的發生[27]。

4microRNA與房顫的關系

4.1microRNA概述microRNA(miRNA)是一類內生的、長度為20～24個核苷酸的小RNA，自1993年Lee在研究線蟲的發育調控過程中發現了miRNA以來，有關miRNA的研究成為生命科學領域研究的熱點。miRNA參與生命過程中一系列重要進程，包括早期發育、細胞增殖與細胞凋亡等[28]，也參與多種病理過程，如腫瘤、炎癥等疾病[29]。

自2005年起，第一個microRNA，miR-1被發現和心臟發育有關，吸引了大批研究人員關注microRNA在心臟生理病理過程中的作用。現研究發現：miR-1、miR-26、miR-29、miR-106、miR-21、miR-133、miR-155、miR-205b、miR-30b、miR-499、miR-590等分別調控不同基因通路，共同參與心臟電生理和組織重塑作用。有研究[30]報道了心衰過程中出現miRNA的表達失調。miRNA也參與了房顫的多個病理過程，miRNA的表達失調可致多種離子通道表達異常，最終可導致心房重構[31]。

4.2miR-1miR-1在心肌細胞內大量表達，可能通過調節鉀離子通道參與AF的發病。心肌梗死時，miR-1的表達增高，從而抑制了KCNJ2和GJA1的表達[32]。有研究表明，房顫發生時，miR-1的表達與IK1的表達呈負相關，miR-1的表達上調可導致IMK1的表達下調。Belevych等[33]研究發現，miR-1目標蛋白磷酸酶和心衰中的miR-1的表達上調是Ca2+依賴性心律失常的基礎。研究表明：miR-1可能影響鈉鈣交換以促進心房電重構，在病理條件下(缺血/再灌注時)細胞外鈣離子能通過鈉鈣交換體的反向模式內流，進而使細胞內鈣超載，導致心律失常[34]。miR-1在心肌中必須維持適當的范圍以維持心臟正常功能，miR-1的過度減少和增加都會促進房顫的發生，說明miR-1在心臟電生理活動中的重要作用。

4.3miR-133miR-133是肌肉組織特異表達的microRNA，具有調節離子通道的功能，也可能影響心肌纖維化而促進房顫。慢速延遲整流鉀離子流(編碼KvLQT1鉀離子通道)a亞單位的KCNQ1基因是miR-133的一個靶點。有研究表明，在應用Ikr阻滯劑多非利特的犬心室細胞中，miR-133水平下調，而KvLQT1/Iks水平上調，這表明離子通道表達存在反饋調節機制，說明miR-133水平通過影響KvLQT1/Iks而調節心肌電生理活動[35]。Shan等[36]研究發現：在尼古丁誘發的房顫犬模型中，miR-133的表達下調，其靶基因轉化生長因子-β1(TGF-β1)表達上調，膠原蛋白的合成增加，從而加強了房顫的易感性；在體外培養的心房成纖維細胞中轉染miR-133可以降低TGF-β1和膠原蛋白的含量。這個發現為房顫提供了一個潛在治療靶點。 采用慢性快速心房起搏可誘發犬持續性房顫。李發鵬等[37]發現，在持續性AF犬左心房組織中，miR-29a和miR-133a的表達明顯降低，由此說明二者與房顫的發生及維持有密切的關系。由于房顫發生時心房結構重構，心肌發生纖維化，也說明二者是與纖維化密切相關的因子，在心房間質纖維化形成中發揮了作用。心肌細胞的凋亡可能引起心房重構，同時有研究發現，miR-29a的過表達會引起大鼠心肌細胞的凋亡[38]。

5其他

研究發現，血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)可抑制心房結構重構，進而防止房顫[39-41]。吳永全等[42]通過研究38例因心臟疾患需行外科手術的病人的右心耳組織發現，持續性房顫時，高濃度的組織血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)觸發AT1-mRNA下調和AT2-mRNA上調，AT1-mRNA/AT2-mRNA比值下降，這是心房肌組織的一種局部和代償機制。但這種保護機制是雙向的，如果AngⅡ作用于過度表達的AT2-mRNA，將會誘導心房肌細胞凋亡，造成細胞結構和功能破壞，進而加重心房結構重構。自主神經系統可調控心房的電生理活動，并可啟動、維持AF。有文獻報道，通過星狀神經節電刺激同時快速心房起搏6 h可建立急性房顫犬模型，星狀節電刺激會使心房顫動的誘發率顯著升高，房顫持續的時間延長[43]。印婷婷等[44]發現，切除房顫犬單側星狀神經節可抑制心房電重構，降低房顫的誘發率。

綜上所述，房顫的發病機制是多樣的。microRNA作為基因表達調控的關鍵因子以及對氧化應激標記物的研究，成為房顫發病機制的新亮點。雖然目前一些機制尚不明確，但隨著現代醫學科學技術的不斷發展，房顫的確切發病機制將會進一步被探究發現。

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(本文編輯薛妮)

基金項目：國家自然基金面上項目(No.81273960，81473732)；國家中醫藥管理局中西醫結合臨床重點學科建設項目，編號：國中醫藥發[2009]30號；上海市高校特聘教授(東方學者)人才計劃，編號：滬教委人[2010]84號，滬教委人[2011]88號；上海市優秀學術帶頭人(No.1XD1403500)；上海市浦江計劃(No.11PJ1409000，13PJ1407800)；上海市085一流學科建設科技創新支持計劃(No.085ZY1212，085ZY1221)；上海市曙光計劃(No.13SG42)

通訊作者：陳瑜，E-mail：chenyu6639@gmail.com

中圖分類號：R541.7R256.2

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．12．011

文章編號：1672-1349(2016)12-1342-05

(收稿日期：2015-09-17)