單味活血化瘀中藥抗腎纖維化的實驗研究概況

鐘麗娟　王　婷　何紫陽　晏子友

1.江西中醫藥大學，江西　南昌　330006；2.江西中醫藥大學附屬醫院，江西　南昌　330006

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單味活血化瘀中藥抗腎纖維化的實驗研究概況

鐘麗娟1王婷1何紫陽1晏子友2*

1.江西中醫藥大學，江西南昌330006；2.江西中醫藥大學附屬醫院，江西南昌330006

【摘要】通過查閱近年來有關單味活血化瘀中藥抗腎纖維化的實驗研究文獻，以期為單味活血化瘀藥治療慢性腎臟病(CKD)提供參考。

【關鍵詞】腎纖維化；活血化瘀；單味中藥；中醫病因病機

腎臟纖維化是所有慢性腎臟疾病包括原發性、繼發性腎小球疾病，腎小管、間質及血管疾病以及腎臟移植慢性排斥性病變發展至終末期腎臟病的共同通路。近年來大量實驗研究證明單味活血化瘀中藥可以從不同途徑、不同靶點干預腎纖維化，本文對單味活血化瘀中藥防治腎纖維化的近期實驗研究進行綜述如下。

1腎纖維化的病因病機

傳統中醫學中并無專門論述“腎纖維化”，但根據其臨床特征歸屬于中醫學“水腫”、“關格”、“虛勞”及“腰痛”等范疇。慢性腎臟病的基本病機以脾腎氣虛為本，水濕、瘀血、毒邪為標，且毒邪、瘀血貫穿于疾病發展的始終。熊芳等[1]認為腎纖維化時存在血管狹窄、阻塞、組織缺氧、細胞外基質增生等病理結構的變化，最終導致腎臟血流動力學呈現高濃、粘、凝、聚狀的變化。此種病理變化易致瘀血內停，濁毒蓄積。有學者[2]認為慢性腎衰病久治不愈的重要原因是毒邪瘀血搏結、久聚不散，并根據毒邪、瘀血的輕重將慢性腎臟病分為瘀血、毒邪俱輕，瘀血重、毒邪輕，瘀血、毒邪俱重三期，并分別提出溫陽益腎、通絡活血、化瘀解毒、健脾益腎、通腑泄濁化瘀的治療原則。而大量臨床觀察發現，即使患者沒有明顯的血瘀表現，但在治療過程中加入活血化瘀藥也能起到提高療效的作用，這說明血瘀證不僅是慢性腎衰竭的一種常見癥候，并且貫穿于疾病發展的全過程。

2單味活血化瘀中藥抗腎纖維化的實驗研究

2.1丹參丹參是活血化瘀的常用藥，有活血調經、化瘀止痛、除煩安神的功效，丹參中的主要成分是脂溶性丹參酮Ⅱa(TanⅡA)、丹酚酸、丹參總酚酸等。蔡氏[3]通過建立人腎小球系膜細胞模型，將實驗分為對照組、不同濃度晚期糖化終末產物(AGE)組、AGE+TanⅡA組，采用western blotting和實時定量法PCR法檢測RAGE和mRNA表達水平，實驗結果顯示對照組與不同濃度AGE組RAGE和mRNA表達比較均有統計學意義，進一步說明丹參酮ⅡA能抑制人腎小球系膜細胞晚期糖化終末產物受體表達，同時降低氧化應激水平。楊柳等[4]認為丹參能夠明顯抑制AngⅡ刺激系膜細胞后Rac-1、p-JAK2、p-STAT1、p-STAT3表達的增加，降低FN表達從而達到抗腎小球硬化的目的。

2.2川芎川芎常用于活血化瘀、祛風止痛，辛溫香燥，走而不守，既入氣分又入血分，活血化瘀作用廣泛，適用于各種血瘀阻滯證。川芎嗪(TMP)是川芎的主要有效成分，其具有抗凝、抗血栓、抗脂質氧化和提高腎小球率過濾的作用。陸敏等[5]通過對UUO大鼠進行TMP灌胃研究，發現與對照組相比，TMP明顯增加Smad7和SnoN的表達，降低了促纖維化因子TGF-β1的含量，從而有效地延緩腎纖維化的進展。

2.3大黃大黃有通腑泄濁、導滯化瘀、清熱解毒的功效。通過活血化瘀、通腑泄濁法可促進大便的排泄，減少腸道毒素的產生和重吸收，有效的緩解氮質血癥。大黃的主要有效成分包括大黃素、大黃酸、大黃酚，具有抗炎、抑菌、抗腫瘤、增強免疫力的作用。陳衛東等[6]應用鏈脲佐菌素(STZ)及高糖飲食誘導糖尿病大鼠模型發現，大黃酸可增加SIRT1的表達，改善胰島素的敏感性，抑制細胞毒性反應及細胞炎癥反應，減少細胞基質增生及聚集，在一定程度上改善糖尿病腎病。有研究[7]認為通過使用不同濃度大黃素和大黃酸刺激高糖培養的腎小球系膜細胞均能影響腎小球系膜細胞的凋亡，且細胞形態變化及凋亡速度與藥物濃度呈正比，并進一步提出大黃酸作用強于大黃素。

2.4三七三七不僅能提高體液免疫功能，還具有鎮痛、抗炎、抗衰老、預防腫瘤等作用。三七皂苷(PNS)是中草藥三七的主要藥理活性成分，具有活血化瘀、擴張腎血管、改善血液循環、保護血管內皮等作用。林麗等[8]通過體外培養人類近端腎小管上皮細胞并給予三七皂苷干預，發現三七皂苷通過抑制AP-1的分泌和促HGF的表達而起到抗腎小管間質纖維化的作用。周穎等[9]通過對60例慢性腎衰竭患者臨床治療觀察發現，給予PNS治療的觀察組腎功能、血脂、腎臟纖維化相關因子、肝纖四項均有明顯改善，與給予常規藥物治療的對照組相比變化顯著，兩組差異具有統計學意義(P<0.05)。謝席勝[10]應用中醫“歸經”、“引經”的理論，提出中藥靶向治療腎纖維化的觀點，采用三七引經藥介導治療腎纖維化。實驗以經典UUO大鼠建立腎纖維化模型，結果發現三七(RN)組、引經藥物介導的三七復方(CRN)組均能改善損害，其作用機制是三七及三七復方均能有效抑制肌纖維母細胞轉分化(TEMT)的表型改變，同時TEMT的標志物α-SMA的表達也受到抑制，從而可以有效延緩腎間質纖維化的進展。

2.5當歸當歸具有補血止血、調經止痛、潤腸通便的功效。黃巖杰等[11]通過當歸對UUO大鼠腎組織中粘附分子ICAM-1研究后發現，與假手術組相比，UUO組大鼠第7d和第14d腎組織內ICAM-1、P-selectin、CD68、TGF-的表達均顯著上調(P<0.05)，而與UUO組相比，當歸組兩個時間段腎小管間質病變減輕，且腎組織內ICAM-1、CD68、TGF-的表達受到顯著抑制(P<0.05)。說明當歸能通過抑制ICAM-1的表達和炎細胞的組織浸潤，從而降低了腎小管間質TGF-的水平和纖維化進展。王群[12]采用大鼠殘腎模型，用當歸注射液治療12周，結果與假手術組比較，對照組出現尿蛋白、BUN升高、CCr降低、腎小球硬化和腎小管損害，當歸治療組尿蛋白顯著減少、腎小球硬化和腎小管間質損害明顯減輕，對照組腎小球和腎間質有大量巨噬細胞積聚，當歸治療組腎小球和腎間質巨噬細胞積聚明顯減少。說明當歸可以促進內皮細胞增生、心血管生成、減輕腎小球硬化和腎間質纖維化、保護腎功能、延緩腎臟損害。

2.6紅花紅花常用于活血通經、祛瘀止痛。紅花黃色素是紅花多種水溶性有效成分的混合物，是紅花主要的有效成分，有研究發現[13-14]其具有保護內皮細胞、抑制血小板聚集、增強纖維蛋白溶解、降低全血粘度；免疫抑制、擴張冠狀動脈、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、降血脂、耐缺氧等藥理作用。季氏[15]研究發現在慢性AAN中，腎小管上皮細胞由于腎毒性物質的刺激加速凋亡，給予紅花黃色素干預后發現其通過抑制Caspase-3的表達而起到拮抗腎小管上皮細胞凋亡的作用，同時發現高濃度的紅花黃色素干預細胞凋亡率下降明顯，保護上皮作用越明顯，并指出即使足量、高濃度的紅花黃色素也不能完全逆轉上皮細胞凋亡。曹譯心等[16]通過觀察紅花提取物對腎缺血再灌注損傷模型進行干預所產生的影響，發現紅花可有效維持超氧化物歧化酶(SOD)活性，穩定清除腎損傷時體內產生的自由基，從而有效的減輕組織缺氧時的無氧代謝、減輕氮質血癥、改善血粘度、保護內皮細胞。高燕等[17]通過建立UUO大鼠模型，給予紅花黃色素干預治療，觀察紅花黃色素對腎纖維化TGF-β及Ⅰ型膠原表達的影響。研究發現，紅花黃色素通過抑制與TGF-β最為密切的因子TGF-β1的表達，從而抑制肌成纖維細胞的轉化及細胞外基質的增生，有效的抑制腎纖維化。

2.7莪術莪術常用于破血行氣消癥，臨床多用于治療慢性腎炎、蛋白尿、水腫、腫瘤等[18]。莪術油為溫莪術的活性成分，可明顯降低大鼠間質纖維化程度，具有一定的抗纖維化的作用。王文文等[19]采用單側輸尿管結扎的方法建立單側輸尿管梗阻(UUO)雄性大鼠動物模型，予以莪術油腹腔注射。發現模型組大鼠經莪術油干預后TGF-β表達明顯降低(P<0.05)，同時也發現溫莪術油降低CTGF的表達，說明溫莪術可能是通過減少TGF-β的表達來抑制CTGF的分泌，從而減少細胞外基質的分泌和沉積，從而減輕由此導致的腎間質纖維化。吳睿軒[20]通過體外培養腎小管上皮細胞，觀察給予溫莪術干預治療后TGF-β1誘導的腎小管上皮細胞轉分化的影響，認為溫莪術通過有效抑制細胞骨架變化、肌纖維蛋白轉分化來防治腎間質纖維化。

2.8水蛭水蛭具有活血化瘀、通經消積的功效，水蛭唾液中含有水蛭素，還含有肝素、抗血栓素及組胺樣物質，水蛭水煎劑對腎缺血有明顯保護作用，能降低血清尿素氮、肌酐水平。水蛭水煎劑同時能改善血液流變學、降血脂、加強抗凝血作用，顯著延長纖維蛋白的凝聚時間。水蛭素及水蛭提取物對血小板有明顯的抑制作用，抑制大鼠體內血栓形成，對彌漫性血管內凝血有很好的治療作用。何敏等[21]對重組水蛭素對UUO對大鼠腎纖維化影響及機制研究，實驗發現水蛭及水蛭素通過下調TGF-β、α-SMA表達水平，抑制細胞外基質增生及沉積，減輕肌成纖維細胞活化增生來防治腎纖維化。有研究[22]發現水蛭醇提物對HBZY-1增殖起抑制作用，隨著水蛭醇提物濃度的增加，對HBZY-1增殖的抑制作用也增加，也就是說水蛭醇提物對HBZY-1增殖的抑制與濃度呈正相關性，并根據不同時期細胞形態變化分析得出水蛭對HBZY-1 增殖的影響在于阻止HBZY -1 由 G0/G1期向s期進展而不是誘導細胞凋亡。

2.9絞股藍絞股藍具有降血脂、降血壓、降血糖及一定程度上改善糖尿病并發癥等作用，其主要成分為絞股藍皂苷(GP )、多糖和黃酮類。周康[23]通過研究體外正常培養的腎小球系膜細胞(HMCs)，發現GP可能通過抑制DN(糖尿病腎病)大鼠腎臟組織中的轉化生長因子β1(TGF-β1)、纖維連接蛋白(FN)mRNA高表達，從而減少腎小球系膜區細胞外基質(ECM)的積聚，防治腎小球硬化。同時絞股藍總皂苷可抑制RAGE基因表達 ，說明絞股藍能減少AGEs(晚期糖基化終末產物)形成、抑制RAGE基因表達通路、抑制ECM產生和積聚，保護腎臟功能。王雁秋等[24]建立單側腎切除加鏈脲佐菌素注射法改良復制大鼠D N模型，用絞股藍總苷治療，以西藥纈沙坦對照，結果發現絞股藍總皂苷能 上調足細胞nephrin的表達，維持足突細胞的穩定性，從而維持腎小球率過濾，保護腎功能；下調VEGF的過表達，降低毛細血管的通透性，減輕蛋白尿，一定程度上改善腎功能。

2.10纈草纈草具有抗脂質氧化、調節血脂的功效，在腎臟病的治療上具有延緩脂質腎損傷的作用。纈草油是纈草主要有效成分，司曉云等[25]認為纈草油不僅能有效降低高膽固醇、低密度脂蛋白，改善血脂及腎功能，同時抑制腎小管上皮細胞巢蛋白的表達，從而有效延緩腎間質纖維化進程。有研究[26]通過制備高脂血癥大鼠模型，以西藥辛伐他汀對照，給予纈草油灌胃干預治療，發現纈草油不僅能改善高膽固醇血癥，同時通過抑制Desmin 蛋白和mRNA 的表達，保護足突細胞結構、防止足突細胞凋亡、減輕蛋白尿，從而保護腎功能。

2.11紫草紫草具有活血化瘀、涼血止血的功效，多用于抗炎、抗腫瘤及促進傷口愈合。紫草素是紫草的主要有效化學成分，紫草素已用于防治糖尿病腎病和腎小球腎炎。黃蔚霞等[27]實驗發現紫草素可促進系膜細胞凋亡，說明紫草素可以抑制系膜細胞增殖而改善狼瘡性腎炎腎損傷。有研究[26]通過體外培養腎小球系膜細胞模型，給予不同濃度的紫草素干預，實驗發現中低濃度的紫草素可明顯抑制系膜細胞生成，并加速細胞細胞的凋亡，延緩腎小球硬化。

2.12赤芍赤芍用于祛瘀止痛、清熱涼血。主要化學成分有芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥苷元酮、芍藥新苷及鞣質等，還含有丹皮酚及其他醇類及酚類成分。有研究[29]認為赤芍總苷(TRPR)能抗凝血、防治血栓形成，還有降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗血小板聚集、抗病原微生物、抗內毒素以及對心腦腎缺血性損傷亦有保護作用。吳望明等[30]建立大鼠腎缺血再灌注損傷(RIRI)模型，通過實驗發現缺血再灌注時組織中大量的氧自由基在組織內堆積，使脂質過氧化，損傷組織結構，使臟器功能下降；給予赤芍總苷干預治療后，腎組織中MDA水平顯著下降，而SOD活性與GSH -PX含量增高。說明赤芍總苷通過降低脂質過氧化反應而對RIRI有保護作用。

2.13懷牛膝懷牛膝具有活血通經、補肝腎、強筋骨、利水通淋、引火(血)下行的功效。有研究[31]認為懷牛膝可減少胰島β細胞的凋亡數量，保護胰島細胞功能的正常發揮。張杰等[32]通過建立大鼠動物模型，使用高、中、低不同劑量懷牛膝干預糖腎大鼠p53、mdm2 mRNA的表達，研究結果顯示與模型對照組相比，懷牛膝各劑量組p53基因mRNA表達顯著降低，mdm2基因mRNA 表達顯著增加。也就是說懷牛膝一方面下調p53 基因，另一方面可以使mdm2 基因表達明顯上調，從而達到抑制腎組織細胞凋亡的目的。

2.14槲皮素槲皮素具有降低血壓、增強毛細血管抵抗力、減少毛細血管脆性、降血脂、擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量等作用。譚州科等[33]采用環孢素誘導大鼠腎間質纖維化建立動物模型，實驗結果顯示模型組及干預組大鼠腎臟組織在病理學均出現不同程度的損壞，如腎間質纖維化、腎小管萎縮 、腎小球硬化等表現，但給予槲皮素的干預組大鼠小管間質纖維化明顯低于環孢素模型組 (P< 0.05)，實驗結果具有統計學意義。槲皮素減輕環孢素誘導的腎間質纖維化的機制可能通過抑制與纖維化關系密切的細胞因子Smad2 、Smad3的表達，以及通過調控腎組織 TGF-β1/Smads 信號途揮抗腎小管間質纖維化的作用。胡清茹[34]研究發現槲皮素能夠明顯清除腎臟急性缺血時產生的自由基，從而抑制脂質過氧化；同時發現槲皮素-3-葡萄糖苷能夠降低尿素氮、肌酐。實驗證明槲皮素-3-葡萄糖苷對腎缺血再灌注具有保護作用。

2.15益母草益母草主要用于活血調經、清熱解毒、利水消腫。周靜等[35]以腺嘌呤誘導CRF建立大鼠模型，以益母草干預治療，研究發現低、中劑量的益母草可增加氧自由基系統清除活性，明顯降低脂質過氧化物，并能糾正鈣磷電解質紊亂、改善氮質血癥、糾正貧血，有效改善腎功能，延緩慢性腎臟病進展。其機制是益母草通過提高機體的抗氧化能力，加速清除代謝產物，防止脂質過氧化物堆積等作用治療CRF。

2.16血竭龍血竭主要用于活血散瘀、定痛止血、斂瘡生肌，具有改善機體微循環、改善新陳代謝、改善機體免疫功能、抑制血小板聚集、防治血栓形成等作用。易繼飛等[36]采用鏈脲佐菌素誘導(streptozotocin ，STZ )建立C57B L /6小鼠糖尿病腎病模型，實驗發現血竭素高氯酸鹽能抑制SGK1和FN mRNA蛋白水平的表達，其通過抑制高糖/SGK1 /FN通路影響DN(糖尿病腎病)腎纖維化進程。總之 ，血竭素高氯酸鹽可以抑制DN腎纖維化。

2.17澤蘭澤蘭具有活血、化瘀、利水的功效。并且能降低血液黏度、纖維蛋白原含量、減少紅細胞聚集、抑制血小板聚集、抗凝血和血栓形成、改善微循環等。李芳梅等[37]建立UUO大鼠腎臟纖維化模型，給予澤蘭干預治療，觀察腎臟核轉錄因子(NF-KB)和血管內皮生長因子(VEGF)的表達，以及血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及腎臟病理學的變化。觀察發現澤蘭通過抑制腎間質纖維化的關鍵因子NF-ΚB表達，提高VEGF的表達并阻斷TGF異常表達而起到保護腎間質纖維化的作用。項瓊等[38]研究發現大鼠單側輸尿管阻塞時，結締組織生長因子(CTGF)表達顯著增加，給予常規劑量澤蘭干預治療后，CTGF表達降低，肝細胞生長因子(HGF)表達顯著提高，從而減輕腎間質纖維化。曹賽霞等[39]以腺嘌呤灌胃建立慢性腎衰竭模型，給予不同劑量的澤蘭灌胃干預治療，發現低中劑量的澤蘭具有防治慢性腎衰竭的作用；澤蘭低中劑量升高RBC、Hb、HCT (P< 0.01)， 糾正鈣磷代謝紊亂(P<0.05，P<0.01)，降低BUN、Scr值(P<0.01)，降低TNF-α含量(P<0.01)，與尿毒清組比較無統計學意義(P>0.05)，高劑量組則作用不明顯(P>0.05)。其機制是澤蘭可減低TNF-α的表達，從而減少免疫抑制反應，減少炎癥細胞及免疫沉積物對腎小球的損傷；減少血小板在內皮細胞沉積，預防血管內血栓形成；抑制系膜細胞、基質及膠原纖維增生，減輕腎小球硬化及腎臟局部纖維化。

3結語

腎臟纖維化是所有慢性腎臟病變化發展及終末期腎臟病的共同通路，高凝狀態在慢性腎臟病的發展中普遍存在，屬于中醫血瘀范疇，近年來對于活血化瘀藥研究已經深入到細胞、分子水平，其多層次、多靶點的綜合藥理學作用在治療腎纖維化顯現出獨特的優勢。目前研究主要集中在單味中藥的有效成分及經驗復方用藥，其確切的作用機制尚不明確，對藥物的最佳劑量、量效、時效、有效成分的聯合使用研究甚少，因此需進一步深入研究。另外，血瘀既是疾病發病的一個病理因素，又是病理產物，貫穿疾病發展的始終，活血化瘀法應貫穿于慢性腎臟病治療的全過程，不必拘泥于是否有瘀血之象。

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Single herbs for activating blood circulation of the experimental research of renal fibrosis

ZHONG Lijuan1WANG Ting1HE Ziyang1YAN Ziyou2

Jiang Xi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330006, China; 2.Affiliated hospital of

Jiang Xi University of TCM, Nanchang 330006,China

Abstract:With the development of modern science, the traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of renal fibrosis has caused a wide range of hot debate. Through the analysis of a large number of experimental studies in recent years, found that the single herb drugs can effectively delay the progress of chronic kidney disease (CKD), showing the unique advantages of traditional Chinese medicine against renal fibrosis.

Key words:Renal fibrosis; Etiology and pathogenesis of TCM; Medicine for activating blood circulation

(收稿日期：2015.12.31)

【中圖分類號】R256.5/R285.5

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)06-0040-04

通信作者：晏子友,主任醫師，教授。E-mail:13970025368@163.com