腫瘤治療新靶點TRAP1研究進展

沈培亮，劉兆國，孫麗華，王　旭，沈　穎,吳紅雁，王愛云,3，陸　茵,3

(1.南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇 南京　210023；2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京　210023；3.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京　210023)

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腫瘤治療新靶點TRAP1研究進展

沈培亮1,2，劉兆國1,2，孫麗華1,2，王旭1,2，沈穎1,2,吳紅雁1,2，王愛云1,2,3，陸茵1,2,3

(1.南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇 南京210023；2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京210023；3.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京210023)

摘要：腫瘤壞死因子受體相關蛋白1(tumor necrosis factor receptor-associated protein 1, TRAP1)是熱休克蛋白90(Hsp90)家族的主要成員之一，其不僅能夠抵御氧化應激所誘導的凋亡，同時在維持線粒體完整性及細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面也發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TRAP1的異常表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。進一步研究表明，TRAP1是腫瘤細胞內(nèi)能量代謝重新編排的關鍵調(diào)控因素，干預其功能可導致腫瘤細胞的死亡，但卻對正常細胞沒有影響。這使得TRAP1作為治療靶點，備受人們關注。該文對TRAP1蛋白的異常表達與腫瘤研究進展進行綜述，探討TRAP1蛋白調(diào)控腫瘤進程的相關分子機制，為臨床的后續(xù)研究和治療提供參考。

關鍵詞：TRAP1；AMPK；腫瘤；異常表達；分子機制；臨床治療

盡管在過去數(shù)十年惡性腫瘤的治療取得了很大進步，但腫瘤仍是全球所面臨的一個主要健康問題[1]。目前，腫瘤的治療主要包括外科手術治療、放射治療、化學治療及生物療法等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，上述腫瘤療法，特別是化學療法對腫瘤患者的病情確實有很大的緩解，但這種緩解作用往往持續(xù)時間短暫，患者很快就產(chǎn)生了耐藥[2]；外科手術治療雖能將原發(fā)位的實體瘤切除，但患者在腫瘤切除之前腫瘤細胞已經(jīng)發(fā)生了轉移，因此手術治療其實是治標不治本[3]；放射療法的缺點更為明顯，在殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞也有殺傷作用,同時很多患者會出現(xiàn)局部復發(fā)[4]。鑒于現(xiàn)有腫瘤療法弊端太多，因此找尋在殺死腫瘤細胞的同時而不產(chǎn)生明顯副作用的新的腫瘤療法顯得尤為迫切，而腫瘤靶向治療[5]符合了這一要求。所謂靶向治療，即在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點設計相應的治療藥物，使腫瘤細胞特異性死亡，而對腫瘤周圍正常細胞沒有影響?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，TRAP1就是這樣一個特異的致癌位點。研究表明，TRAP1的異常表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，如結腸癌[6-7]、前列腺癌[8]、食管癌[9]、卵巢癌[10]、腎癌[11]等，并且TRAP1在這些腫瘤中均表達上調(diào)。而更為重要的是，干預其功能可導致腫瘤細胞的死亡，但對正常細胞沒有影響。因此靶向抑制TRAP1的表達成為用于治療或干預腫瘤生長的重要靶點。本文對TRAP1蛋白的異常表達與腫瘤研究進展進行綜述，探討TRAP1蛋白調(diào)控腫瘤進程的相關分子機制及其與腫瘤治療的關系，為臨床的后續(xù)研究和治療提供參考。

1TRAP1的生理功能

TRAP1也稱HSP75，是線粒體熱休克蛋白90(Hsp90)家族的主要成員。成熟的TRAP1蛋白含有645個氨基酸，并且包含ATP結合區(qū)域，在此區(qū)域ATP以特殊的構象與γ-磷酸基團相結合，進而發(fā)揮作用[12]。研究已證實，TRAP1蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、胃腸道、骨骼肌、肝臟、心臟、腎臟等多個組織中廣泛表達[13-14]，且主要在線粒體尤其在線粒體內(nèi)膜上表達[13,15]。現(xiàn)有研究表明，TRAP1的主要功能包括：(1) 通過阻止受損蛋白解折疊和促進變性蛋白重折疊過程，調(diào)節(jié)活性氧族ROS(reactive oxygen species)，抑制其產(chǎn)生，從而在氧化應激狀態(tài)下維持線粒體的完整和功能。(2) 參與對線粒體凋亡通路的雙重調(diào)控，即①對線粒體內(nèi)一些對線粒體轉換孔(mitochondrialtransition pore，MTP)開放起關鍵作用的客戶蛋白(client proteins)及親環(huán)素D(cyclophillin D)的折疊及穩(wěn)定性的調(diào)控[16-17]；② 對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上特定客戶蛋白的質(zhì)量控制調(diào)控，大部分的客戶蛋白是線粒體凋亡的重要調(diào)控因子[18-19]。(3)參與調(diào)控線粒體呼吸與有氧糖酵解之間的代謝轉化[11]。

2TRAP1蛋白異常表達與腫瘤研究

雖然目前還不清楚TRAP1的表達調(diào)控機制，但通過對腫瘤患者與健康志愿者、腫瘤組織與癌旁組織的比較研究發(fā)現(xiàn)，TRAP1在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中均出現(xiàn)了異常表達。Costantino 等[6]通過RT-PCR和Western blot方法對結腸癌患者的腫瘤組織樣本進行檢測發(fā)現(xiàn)，64.5%的結腸癌患者的腫瘤組織中的TRAP1存在較高水平的表達。Chen等[20]通過免疫組化證實，在伴有潰瘍性結腸炎的結直腸癌患者中TRAP1的表達明顯增加，并且發(fā)現(xiàn)TRAP1表達增高可通過預防或保護氧化損傷的內(nèi)皮細胞免受凋亡，進而發(fā)揮促進癌癥進展的作用。Si等[21]通過qRT-PCR和免疫組化檢測TRAP1在腎癌和正常腎組織中的表達，同時對TRAP1表達與臨床病理特征及與患者預后之間的相關性進行評價。結果發(fā)現(xiàn)TRAP1在腎癌組織中明顯高表達，同時發(fā)現(xiàn)TRAP1的表達與淋巴結轉移及臨床分期之間顯著相關。Kaplan-Meier生存曲線分析表明，TRAP1低表達的患者其平均生存時間(56個月)要明顯高于TRAP1高表達的患者(47個月)。Gao等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生淋巴結轉移的結腸癌組織相比，發(fā)生淋巴結轉移的結腸癌組織中TRAP1的表達明顯上調(diào)，且研究結果顯示TRAP1可作為結腸癌患者發(fā)生淋巴結轉移的一個潛在的生物標記物。Maddalena等[18]研究顯示，TRAP1在前列腺癌組織中表達明顯上調(diào)，但在正常前列腺組織和前列腺良性增生結節(jié)中不表達或表達甚微，提示靶向TRAP1治療前列腺癌具有良好的前景。Tian等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在食管癌組織及多種食管癌細胞中 TRAP1的表達明顯增加。馬瑞瓊等[10]通過免疫組織化學染色及RT-PCR方法對上皮性卵巢癌患者樣本組織中TRAP1的表達進行檢測，結果顯示，卵巢癌患者TRAP1蛋白和mRNA表達水平明顯升高，提示TRAP1可能與上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。Aust等[22]通過對208個乳腺癌患者的組織芯片進行免疫組化染色考察TRAP1的表達，結果表明，在55%的卵巢癌樣本中TRAP1出現(xiàn)了高表達。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，TRAP1在乳腺腫瘤中異常上調(diào)，且在MDA-MB-231和MCF-7乳腺腫瘤中敲除TRAP1能夠下調(diào)線粒體有氧呼吸，增加細胞對致命刺激的敏感性，同時能夠抑制體內(nèi)腫瘤的生長。Agorreta等[24]研究發(fā)現(xiàn)，將TRAP1沉默可以減慢非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的生長及降低腫瘤細胞的存活率，并且研究還發(fā)現(xiàn)，下調(diào)TRAP1可以破壞線粒體的功能。這些結果證實了TRAP1可以影響NSCLC的活力，同時其表達也可作為考察NSCLC預后的一個指標。Wu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，TRAP1在人多形性膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma multiforme， GBM)中表達增加，并且實驗研究表明敲除TRAP1能夠明顯減少GBM的細胞增殖和遷移，抑制神經(jīng)球的恢復及二次神經(jīng)球的形成，且機制研究發(fā)現(xiàn)，TRAP1主要是通過調(diào)控代謝的重排來實現(xiàn)抑制腫瘤生長和遷移的作用。同時，有研究發(fā)現(xiàn)TRAP1也能夠?qū)Υx應激狀態(tài)下的腫瘤能量代謝及轉移發(fā)揮調(diào)控作用，研究表明，TRAP1能夠維持營養(yǎng)剝奪狀態(tài)下的腫瘤能量產(chǎn)生，且能夠抑制營養(yǎng)感受器AMPK的活化，保護細胞骨架的動力學，并且釋放細胞運動效應器粘著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)，進而克服代謝應激并促進腫瘤細胞的轉移[26]。更為有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)TRAP1可作為內(nèi)源性凋亡途徑的重要調(diào)控者，能夠抑制細胞色素C的釋放、增加線粒體外膜通透性、抑制細胞的凋亡，并且促進了腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生[27]，因此，靶向TRAP1可作為克服腫瘤細胞耐藥的一個新的途徑。

3TRAP1蛋白異常表達介導腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制

腫瘤細胞中TRAP1高表達能夠影響腫瘤的進展，包括抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生以及維持營養(yǎng)剝奪狀態(tài)下的腫瘤能量產(chǎn)生等。那么TRAP1是如何影響腫瘤進展，其介導腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制又是什么呢？近年來科研人員將更多的精力投入在對其作用機制的研究上，并獲得了許多重要的發(fā)現(xiàn)。總結起來主要有以下幾種作用機制：

3.1AMPK參與TRAP1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關鍵分子。Caino等[26]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞在被剝奪營養(yǎng)進而觸發(fā)代謝應激后，依然能夠通過線粒體內(nèi)的HSP90分子伴侶尤其是TRAP1維持其能量的產(chǎn)生。研究表明，TRAP1能夠抑制營養(yǎng)感受器AMPK及其底物UNC-51樣激酶(UNC-51-like kinase, ULK1)的活化，進而保護細胞骨架并釋放細胞活力效應器FAK，而這又會進一步促進腫瘤細胞在低營養(yǎng)環(huán)境中的侵襲和轉移。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌患者中，磷酸化的ULK1水平與患者的整體生存率相關，磷酸化ULK1水平越高，腫瘤患者的整體生存率越短。這些結果證實TRAP1能夠通過抑制AMPK的活化，進而克服代謝應激并促進腫瘤細胞的轉移。

3.2BRAF通路參與TRAP1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控已有研究表明，BRAF驅(qū)動的腫瘤侵襲性強且對治療缺乏敏感性。Condelli等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在人乳腺癌及結腸癌中，抑制TRAP1可導致BRAF水平下降，同時研究顯示，TRAP1參與調(diào)控了BRAF的合成及其泛素化，而不影響它的穩(wěn)定性。事實上，富TRAP1的環(huán)境更有助于BRAF的合成，而擾亂TRAP1的網(wǎng)絡其泛素化就會增加。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TRAP1對BRAF通路的下游分子也具有調(diào)控作用，如沉默TRAP1可減少ERK的磷酸化水平。值得注意的是，在人結腸癌中，TRAP1對BRAF的調(diào)控是保守的，這兩種蛋白總是頻繁的共表達。另有研究表明， BRAF細胞保護信號包含了TRAP1依賴性的抑制線粒體凋亡通路[29]。該研究發(fā)現(xiàn)BRAF和TRAP1能夠相互作用，BRAF信號的激活會導致TRAP1絲氨酸磷酸化的增強，而該過程又與拮抗凋亡密切相關。與此同時，一種BRAF顯性負性突變體能夠阻止TRAP1絲氨酸磷酸化，并且恢復BRAFV600E結腸癌耐藥細胞的藥物敏感性。上述研究表明，BRAF通路參與了TRAP1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控。

3.3TRAP1通過調(diào)控ROS介導腫瘤的發(fā)生與發(fā)展眾所周知，ROS在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮了極為關鍵的作用[30]，其水平升高，會導致線粒體功能損傷，進而影響線粒體呼吸，最終導致腫瘤細胞死亡[31]。

Xian等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞中將TRAP1基因敲除能夠增加ROS的產(chǎn)生并導致線粒體去極化，而這兩者是調(diào)控凋亡過程的關鍵因素。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在沉默了TRAP1的食管癌細胞中，恢復TRAP1的表達能夠降低ROS的產(chǎn)生及線粒體去極化，進而腫瘤細胞的凋亡功能得以恢復。

3.4TRAP1通過調(diào)控Akt/p70S6K通路介導腫瘤的發(fā)生與發(fā)展有研究發(fā)現(xiàn)，p70S6K作為Akt的一個下游靶點，其激活后能在不同水平參與對細胞運動性的調(diào)控[32]，同時p70S6K也被認為是肌動蛋白細胞骨架的關鍵調(diào)節(jié)劑，對于腫瘤細胞獲得轉移表型至關重要[33]。Agliarulo等研究表明，在體外沉默TRAP1能夠增加細胞的運動性，但卻會降低細胞克服應激狀態(tài)的能力，同時證實該效應是由Akt/p70S6K通路所介導的。該課題組的實驗結果主要有以下3個方面：(1) 在TRAP1敲掉的細胞中抑制p70S6K活性能夠特異的減少細胞的遷移；(2) 在TRAP1缺失的細胞中，營養(yǎng)剝奪會影響p70S6K的活性，進而破壞細胞的遷移；(3)TRAP1能夠在轉錄后水平對AKT和p70S6K的表達進行調(diào)控。另有研究表明，TRAP1沉默后會導致兩種翻譯活化激酶p70S6K和RSK1的表達和磷酸化增加，而這又進一步影響了腫瘤細胞的遷移[12]。上述研究表明，Akt/p70S6K通路參與了TRAP1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控[34]。

4未來臨床針對TRAP1治療腫瘤的策略

針對腫瘤細胞中TRAP1普遍處于高表達的狀態(tài)，且其高表達介導了腫瘤發(fā)生發(fā)展的諸多方面，那么未來臨床針對TRAP1改如何開展腫瘤的治療呢？結合已有的研究進展，我們認為，靶向TRAP1治療腫瘤的策略主要有以下幾點：(1) 基于腫瘤細胞中TRAP1的異常表達，尤其是其高表達能夠促進腫瘤的進展，那么理論上可以通過抑制TRAP1的表達有可能實現(xiàn)治療甚至是治愈腫瘤患者。基于這種分析，通過研發(fā)TRAP1特異性抑制劑(如GTPP[35], gamitrinib-triphenylphosphonium)或是研制能夠特異靶向TRAP1(SNX2112)[36]的治療藥物，即可用于腫瘤的治療；(2) 考慮到抑制TRAP1會導致ROS水平升高，所以我們可以聯(lián)合應用TRAP1抑制劑和ROS抑制劑或清除劑(如魚藤酮[37]、奧苷嘌醇[38]等)，從而達到治療腫瘤的目的；(3) p70S6K被認為是肌動蛋白細胞骨架的關鍵調(diào)節(jié)劑，其對于腫瘤細胞獲得轉移表型至關重要。那么聯(lián)合使用TRAP1抑制劑和p70S6K抑制劑即可明顯降低腫瘤細胞的運動性，從而實現(xiàn)對腫瘤進展的控制，甚至是治療腫瘤的目的；(4)針對上述所述的BRAF顯性負性突變體能夠阻止TRAP1絲氨酸磷酸化，并且恢復BRAFV600E結腸癌耐藥細胞的藥物敏感性，可以聯(lián)合使用BRAF抑制劑(如ipilimumab和vemurafenib)[38]和TRAP1抑制劑，阻止TRAP1絲氨酸磷酸化，增加腫瘤細胞對藥物的敏感性，從而提高治療腫瘤的效果。

5小結

近些年來，隨著人們生活水平的逐漸提高，腫瘤的發(fā)病率逐年增高，而目前臨床尚無針對腫瘤的有效治療辦法。傳統(tǒng)的放化療缺點明顯，在殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞也有殺傷作用。因此找尋腫瘤中普遍存在異常表達的蛋白，并以此為靶點進行腫瘤的治療成為了新的研究熱點。TRAP1作為HSP家族的主要成員之一，臨床研究已證實其在多種腫瘤細胞中表達上調(diào)[40]。進一步研究表明，TRAP1是腫瘤細胞內(nèi)能量代謝重新編排的關鍵調(diào)控因素，干預其功能可導致腫瘤細胞的死亡，而更令人興奮的是，干預其功能對正常細胞卻沒有影響。這一特性使得TRAP1蛋白作為治療靶點用于干預和治療腫瘤的生長成為可能。

當然，目前對TRAP1蛋白的研究尚不全面，例如研究已證實TRAP1能夠介導調(diào)控腫瘤能量代謝的重排，即TRAP1能夠調(diào)控氧化磷酸化與有氧糖酵解之間的平衡，但其具體的調(diào)控機制仍未闡明[25]。另外，在一些腫瘤細胞中TRAP1的表達要比其臨近的正常組織要低，這表明TRAP1在正常細胞及已發(fā)生轉化細胞中線粒體的功能比之前認為的更為復雜，仍有待進一步實驗予以闡明。綜上所述，筆者認為TRAP1蛋白有望成為新一類的抗腫瘤靶點并具有廣闊的應用前景。

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InnovationCenterofTraditionalChineseMedicine(TCM)PreventionandTreatmentofTumor,Nanjing210023,China)

Research progress of a new oncotherapy target TRAP1

SHEN Pei-liang1,2, LIU Zhao-guo1,2, SUN Li-hua1,2, WANG Xu1,2,SHEN Ying1,2,WU Hong-yan1,2, WANG Ai-yun1,2,3, LU Yin1,2,3

(1.SchoolofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China; 2.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine,Nanjing210023,China; 3.JiangsuCollaborative

Key words:TRAP1; AMPK; tumor; abnormal expression; molecular mechanisms; clinical treatment

Abstract:Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1(TRAP1),as one of the main members of the heat shock protein 90 family, resists oxidative stress-induced apoptosis as well as predominantly maintains the integrity of mitochondria and cellular homeostasis. Abnormal expression of TRAP1 was herein closely related to the onset and progression of a wide variety of tumors.As a key regulatory factor mediating energy metabolism within tumor cells, TRAP1 may be able to kill them by interfering with such metabolism. More importantly, the abnormal expression of TRAP1 played a less important role in normal cells, allowing TRAP1 to be a particularly attractive target as it can be used in tumor treatment or interference. The relationship between abnormal expression of TRAP1 protein and tumor onset was reviewed. Besides, the mechanism by which disordered TRAP1 protein expression induced tumor formation was postulated, which may provide references for future research and clinical treatment.

收稿日期:2015-12-05,修回日期:2016-02-24

基金項目：國家自然科學基金項目資助(No 81173174，81573859)；江蘇省自然科學基金(No BK2012854);江蘇省研究生創(chuàng)新基金(No CXLX12_0587, KYZZ_0270);江蘇省科技廳項目(No BY2015008-02);江蘇高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團隊計劃，江蘇高校品牌專業(yè)建設工程資助項目(No PPZY2015A070);江蘇高校中藥學優(yōu)勢學科建設工程資助項目(PAPD)

作者簡介：沈培亮(1992-)，男，碩士生，研究方向：活血化瘀中藥對腫瘤轉移的影響,E-mail：15951938167@163.com； 陸茵(1963-)，女，博士，教授，博士生導師,研究方向：活血化瘀中藥對腫瘤轉移的影響,通訊作者，E-mail：luyingreen@126.com

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.04.004

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)04-0459-05

中國圖書分類號：R-05；R329.25；R341；R730.5

網(wǎng)絡出版時間：2016-3-18 11:22網(wǎng)絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160318.1122.008.html