超聲引導下經皮無水酒精注射在良性甲狀腺囊性結節治療中的研究進展

張雨康，牛麗娟，劉雋穎，李正江

中國醫學科學院腫瘤醫院超聲科，北京 100021

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超聲引導下經皮無水酒精注射在良性甲狀腺囊性結節治療中的研究進展

張雨康，牛麗娟，劉雋穎，李正江

中國醫學科學院腫瘤醫院超聲科，北京 100021

［摘要］隨著超聲技術等檢查方法的發展和普及，甲狀腺結節的檢出率逐漸增高。手術是治療甲狀腺結節的傳統治療方法。但因手術創傷、并發癥和治療后生活質量等因素，微創治療逐漸被推薦應用。國外大量研究認為，對于單純囊性和囊實性甲狀腺良性病變較常用的微創治療方法為超聲引導下經皮無水酒精注射。現回顧近年來國外有關經皮無水酒精對囊性甲狀腺良性結節治療的研究，并作一綜述。

［關鍵詞］經皮無水酒精注射；甲狀腺囊性結節；超聲；治療

Advances in research on ultrasound-guided percutaneous ethanol injection for treatment of benign cystic thyroid nodules

ZHANG Yukang, NIU Lijuan, LIU Junying, LI Zhengjiang
（Department of Ultrasound, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100021, China）Correspondence to:NIU Lijuan E-mail:niulijuan8197@126.com

［Abstract］Because of development and popularization of the ultrasound techniques, the detection rate of nodal thyroid has increased.Surgery is the long-established therapeutic option.However, due to the surgical trauma, complications and the efect on quality of life, various minimally invasive treatments have been proposed and widely used.A large number of foreign studies have shown that ultrasound-guided percutaneous ethanol injection is a more commonly used minimally invasive way to treat benign pure cystic and predominantly cystic thyroid nodules.This article provides an up-to-date review of the overseas studies and summarized on percutaneous ethanol injection for the treatment of benign cystic thyroid nodules.

［Key words］Percutaneous ethanol ablation; Cystic thyroid nodule; Ultrasound; Treatment

近年來，隨著甲狀腺結節檢出率的日益提高，超聲引導下經皮無水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）在甲狀腺良性結節特別是有囊性成分的結節中應用廣泛。甲狀腺結節中有15%～25%的無臨床癥狀結節為囊性（囊性成分＞90%）或以囊性為主（囊性成分占50%～90%），且大部分為良性［1］。目前，治療甲狀腺囊性結節的主要方法為外科手術。但因手術創傷大、影響美觀、術后生活質量明顯下降及價格等因素的影響，微創介入技術如PEI、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融等廣泛應用于臨床。本研究主要闡述國外PEI在良性甲狀腺囊性結節治療方面的研究進展。

1 原理

甲狀腺囊性成分來源于化生的鱗狀上皮細胞、甲狀舌管的柱狀上皮細胞和甲狀腺濾泡性腫瘤或腺瘤的退行性變。臨床常見的囊性為主的甲狀腺結節通常是由濾泡性腫瘤或其他良性腫瘤退行性改變而形成［2-3］。

無水酒精可以引起細胞脫水、蛋白質變性或凝固壞死，嗜伊紅性濾泡細胞形成，產生無菌性炎性反應，破壞囊壁細胞的分泌功能，形成微血栓阻斷瘤體供血，從而使結節囊腔黏連閉合，體積縮小。無水酒精使結節體積減小的另一個原因為無水酒精使局部多核巨細胞聚集形成肉芽腫，進而結節逐漸被肉芽組織替代［4］。

2 操作方法

患者治療前需完成甲狀腺功能、血常規化驗及凝血功能的測定。為了確保所治療結節為良性，排除惡性的標準包括：超聲觀察結節沒有明確惡性征象，若有任一惡性征象，則需采用細針穿刺活檢判斷其良惡性。當穿刺結果為惡性、可疑惡性或不確定時，則建議接受其他治療方式［5-7］。

無水酒精注射前，需常規對甲狀腺結節內的囊性成分進行抽吸。根據囊性結節的結構和研究者的操作方式不同，結節囊性成分的抽吸程度也各有差異。大部分研究傾向最大程度抽吸囊性成分［8-10］，也可保留部分囊液，使在保證療效的同時，在很大程度上減少局部刺激。對于有分隔的囊性結節，則抽吸較大囊腔中的液體成分。

無水酒精的注入量與結節的體積和抽出液體量有關。結節體積的計算公式常用有2種，分別是V（結節體積）＝π×a（結節左右徑）×b（結節前后徑）×c（結節上下徑）/6［6,8-9,11］、V＝a×b×c× 0.52［12］。注入無水酒精量為抽出液體量的1/3～1/2［6-9,12］。無水酒精的注入量的選擇有較大差異。Basu等［5］注入無水酒精的體積占總抽出液體體積的50%～100%。而有學者則注入與抽出液體體積相同的無水酒精［2,7］，當僅能抽出少量液體（＜10%總囊性成分體積）時，則在囊腔內注入0.5～1.0 mL無水酒精，并在1～3個月后，再次用無水酒精消融［2］。很多學者將第一次注射的無水酒精全量留在病灶內。而其他一些學者則傾向將第一次注射的酒精留滯病灶內一定時間后（一般為5～10 min），然后全部抽出或部分抽出［8-10］。操作結束后，需觀察患者30 min，如無異常，囑復查，方可使其離開。

3 并發癥

PEI對囊性甲狀腺良性結節及療效已被廣泛認可［13-14］，最常見的并發癥為局部疼痛和灼燒感，此外還有單側聲帶麻痹（0.7%）［15］、注射部位血腫（0.2%～23%）［15-16］、發音困難（2.6%～4.7%）［16-17］、短時低血壓（0.2%）［15］、短時間內甲狀腺功能亢進（3.2%）、局部組織纖維化以至于后續外科手術分離困難（3.2%）［18］，也可發生臉紅、食管損傷、氣管損傷、囊內出血、無水酒精泄露、局部緊縮感、發熱和感染［5］。

4 療效及影響因素

PEI治療有效的標準為結節體積縮小超過最初體積的50%。PEI對所有甲狀腺良性結節的治療成功率為38%～85%，成功率可能與不同研究納入的研究對象數量不同、評價結節的標準不同有關［5,13-14］。

4.1 PEI對不同類型結節的療效比較及影響因素

以往的研究結果提示，PEI對囊性或囊實性的甲狀腺結節療效較實性結節或實性成分為主結節的效果好［14］。有學者就此進行研究，PEI治療后隨訪1年發現，實性結節體積平均減小74%，而囊性結節體積平均減小92%，且無復發［12］。這充分證明了PEI對于囊性或囊實性結節比對實性結節的治療更有效。原因可能是無水酒精在實性結節中彌散效果不佳，且實性結節內的血流較豐富從而使局部無水酒精含量降低［19］。

Basu等［5］對一組甲狀腺結節囊性成分＞50%且囊性成分體積＞2 mL的患者進行PEI治療。隨訪9個月后，發現單純囊性（囊性成分＞90%）和囊性成分為主結節（囊性成分占50%～90%）PEI治療有效率分別為92.86%和44.4%。該研究認為，PEI的療效與結節囊性成分的多少、抽取結節內液體的量、液體的性狀及無水酒精的注入量無關，其唯一有關因素為結節囊性成分的比例。PEI對囊性成分為主的結節比單純囊性結節緩解率低、復發率高，且需多次PEI。這一觀點也被Kim等［8］和Jang等［9］證實，且結節內血流的多少與PEI的療效密切相關。在此基礎上，Jang等［9］還認為，實性成分的多少是影響PEI療效的獨立預后因素，但血流不是。Kim等［8］認為影響PEI的療效獨立影響因子為結節最初大小、實性成分所占的比例和血流。對于囊性成分為主的結節而言，結節最初的大小及血流是PEI療效的獨立預后因素，但對于單純囊性結節的PEI治療，則無獨立影響因子［8］。與Basu等［5］的結論不同，Kim等［19］的研究結果表明，腺瘤經PEI治療后體積縮小率與囊液抽出量及酒精注射量呈正相關（P＜0.05），但與囊腫初始體積無關（P＞0.05）。由此認為術中應盡可能抽盡囊內液體，在安全的范圍內注射最大量的酒精以保征療效。

PEI對于囊性成分＜50%的良性結節的療效和臨床適應證尚存在爭議。有報道稱實性成分為主的甲狀腺結節的PEI有效率僅為60%。結節大小、囊性成分的多少及無水酒精的注入量、PEI的注射次數與PEI療效并無太大關系，但對于血流不豐富的實性成分為主甲狀腺結節，PEI的效果較好［7］。

In等［2］創造性地研究囊液的性狀對PEI療效的影響。通過PEI前細針抽吸，發現囊性成分顏色最多的是褐色和黃綠色。治療無效標準為：不論結節大小是否改變，結節內囊性成分持續存在；治療有效標準：結節內的囊性成分完全消失。PEI治療后隨訪14個月，發現囊液完全抽吸和大部分抽吸的成功率分別為93.3%與75.0%，而輕微或不抽吸的成功率僅為33.3%和37.5%。結節囊液為黃綠色的PEI治療成功率較低，有效率為53.8%。結節囊性成分的多少、抽吸的體積、注射無水酒精的量與PEI的療效影響不大。由此說明PEI的成功與結節囊性成分的抽吸百分比、抽吸內容物顏色密切相關［2］。

4.2 PEI治療次數對囊性結節療效的影響

目前還沒有一項研究可以明確PEI的治療次數的選擇標準。一般認為，具體治療次數要根據結節的最初體積、腫瘤對無水酒精的吸收程度和隨訪的療效進行選擇。Sung等［10］認為，若發現治療后結節內囊性成分體積＞1 mL，或患者的臨床癥狀、外觀沒有完全改善則再次進行PEI。但有學者認為，多次PEI不會使PEI的成功率增高，并發癥發生率也不會增高，但卻使整個治療過程所花費的時間加倍［7］。國外學者對單純囊性或以囊性成分為主的結節進行初次PEI 1個月后，對療效不明顯的結節再次行PEI，發現只有30%的結節治療有效。由此得出結論，對PEI療效不明顯的結節，行再次PEI效果不會有較大程度的提高［5］。這與Kim等［7］研究PEI對實性成分為主的甲狀腺良性結節療效的影響因素分析的相吻合。

5 復發治療方法及療效影響因素

雖然PEI對囊性或囊性為主的甲狀腺結節療效顯著，但仍有5%～25%的結節可復發［5］。對于囊性成分為主的高功能甲狀腺結節，PEI的成功率相對較低（64%～95%，結節體積減少約66%），復發率較高且需要多次治療［4］。有文獻報道，甲狀腺囊性或囊實性結節復發治療的最有效措施為PEI［12,20］，其成功率達到50%～80%［12］。

最近有學者研究PEI治療囊性成分為主結節的復發率及其影響因素。復發的標準為：① PEI后剩余結節的實性成分有內部血流；② 外觀未恢復（外觀評分＞3）或有持續癥狀（癥狀評分＞1）；③ 患者因需要解決外形或癥狀問題而要求后續治療。PEI后超聲隨訪時間為（10.1±8.5）個月，在初次PEI后1個月后結節的復發率為18.7%，延遲復發率（PEI后1個月復發）為19.6%，總復發率為38.3%。以囊性為主的結節經PEI治療后復發的獨立影響因素為結節的最初大小（＞20 mL）和血流［6,8-9］。

復發結節的主要治療方式為PEI和RFA。但如前所述，多次PEI的療效還有爭議。再次PEI的療效可能與實性成分的比例、結節的原始大小和注射的無水酒精量有關［19，21］，其中實性成分的多少影響最大［8］。Jang等［9］認為，當結節內實性成分達10%時，需要行RFA的結節比例為14.3%，而實性成分為20%～50%時，需要行RFA的比例為44.4%～66.7%。有學者認為結節的大小、血流和實性成分的多少基本不會影響RFA的療效［11，22-23］。對于PEI治療后結節復發，RFA為有效的治療方法，且不受殘余結節內部特征的影響［6］。

6 其他

Bevan等［24］在2009年提出無水酒精的致癌理論；而Schrut等［25］對此理論提出質疑，對PEI治療前后結節進行細針穿刺活檢，發現PEI治療前后結節的細胞學結果差異并無統計學意義，但PEI可以使巨噬細胞數量增多，且增加細針穿刺活檢的不能診斷率或取材不滿意率（2.5% vs 18.9%）。上述研究者認為，通過細胞學的觀察，PEI并沒有致癌性。但PEI的安全性和有效性需要長期的大量臨床試驗證實。

有學者發現，行PEI治療后的囊性結節的超聲表現與惡性結節相似。用超聲隨訪行PEI治療后的囊性甲狀腺結節平均約18.2個月，發現結節的超聲表現出現以下惡性征象：回聲較低、邊緣毛刺、微小鈣化及縱橫比＞1等。超聲對行PEI治療后結節的診斷結果為：不確定、可疑惡性和惡性的總比例為87.5%，其中可疑惡性和惡性的比例為75%［26］。說明囊性甲狀腺良性結節在PEI治療后易表現出惡性結節的超聲特征，這一發現對臨床診斷PEI治療后甲狀腺結節的性質有較大意義，避免對PEI后結節的不必要穿刺和治療。

7 結語

國外大量研究證實，PEI對單純囊性甲狀腺良性結節治療效果明顯，為一線治療方法。對于囊實性甲狀腺良性結節，雖然療效不如單純囊性結節，但因其安全、療效顯著，依然是重要的輔助治療手段。在我國，無水酒精治療甲狀腺結節存在一定爭議。如何發展和應用可用于人體治療的無水酒精或其有效的替代硬化劑，如鹽酸精氨酸鹽［27］、十四烷基硫酸鈉［13，28］和四環素［29-30］等，需要進一步研究和大量試驗證實。

國外有學者提出PEI可以引起細胞惡變，但目前沒有確切證據。該結論需要長時間的隨訪和大規模的臨床研究來驗證。PEI在甲狀腺囊性結節中的復發率較高是需要解決的問題，如何提高甲狀腺囊性、囊實性結節的療效，根據不同情況選擇不同治療方式以期達到最佳治療效果還需探索。

［參考文獻］

［1］CHOI W J, BAEK J H, CHOI Y J, et al.Management of cystic or predominantly cystic thyroid nodules:role of simple aspiration of internal fluid［J］.Endocr Res, 2015, 40（4）:215-219.

［2］IN H S, KIM D W, CHOO H J, et al.Ethanol ablation of benign thyroid cysts and predominantly cystic thyroid nodules:factors that predict outcome［J］, Endocrine, 2014, 46（1）:107-113.

［3］SENCHENKOV A, STAREN E D.Ultrasound in head and neck surgery:thyroid, parathyroid, and cervical lymph nodes［J］.Surg Clin North Am, 2004, 84（4）:973-1000.

［4］PAPINI E, PANUNZI C, PACELLA C M, et al.Percutaneous ultrasound-guided ethanol injection:a new treatment of toxic autonomously functioning thyroid nodules？［J］.J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76（2）:411-416.

［5］BASU N, DUTTA D, MAISNAM I, et al.Percutaneous ethanol ablation in managing predominantly cystic thyroid nodules:an eastern India perspective［J］.Indian J Endocrinol Metab, 2014, 18（5）:662-668.

［6］SUH C H, BAEK J H, HA E J, et al.Ethanol ablation of predominantly cystic thyroid nodules:evaluation of recurrence rate and factors related to recurrence［J］.Clin Radiol, 2015, 70（1）:42-47.

［7］KIM D W, RHO M H, PARK H J, et al.Ultrasonographyguided ethanol ablation of predominantly solid thyroid nodules:a preliminary study for factors that predict the outcome［J］.Br J Radiol, 2012, 85（1015）:930-936.

［8］KIM Y J, BAEK J H, HA E J, et al.Cystic versus predominantly cystic thyroid nodules:efficacy of ethanol ablation and analysis of related factors［J］.Eur Radiol, 2012, 22（7）:1573-1578.

［9］JANG S W, BAEK J H, KIM J K, et al.How to manage the patients with unsatisfactory results after ethanol ablation for thyroid nodules:role of radiofrequency ablation［J］.Eur J Radiol, 2012, 81（5）:905-910.

［10］SUNG J Y, KIM Y S, CHOI H, et al.Optimum first-line treatment technique for benign cystic thyroid nodules:ethanol ablation or radio frequency ablation？［J］.AJR Am J Roentgenol, 2011, 196（2）:210-214.

［11］NA D G, LEE J H, JUNG S L, et al.Radiofrequency ablation of benign thyroid nodules and recurrent thyroid cancers:consensus statement and recommendations［J］.Korean J Radiol, 2012, 13（2）:117-125.

［12］PEREZ C L, FIGHERA T M, MIASAKI F, et al.Evaluation of percutaneous ethanol injections in benign thyroid nodules［J］.Arq Bras Endocrinol Metabol, 2014, 58（9）:912-917.

［13］KALRA N, AHUJA C K, DUTTA P, et al.Comparison of sonographically guided percutaneous sodium tetradecyl sulfate injection with ethanol injection in the treatment of benign nonfunctioning thyroid nodules［J］.J Vasc Interv Radiol, 2014, 25（8）:1218-1224.

［14］HA E J, BAEK J H.Advances in nonsurgical treatment of benign thyroid nodules［J］.Future Oncol, 2014, 10（8）:1399-1405.

［15］LEE S J, AHN I M.Effectiveness of percutaneous ethanol injection therapy in benign nodular and cystic thyroiddiseases:long-term follow-up experience［J］.Endocr J, 2005, 52（4）:455-462.

［16］LIMA M A, FAGUNDES T A, RAFFAELLI C M, et al.Alcoholization in the treatment of thyroid nodule in colloid goiter endemic region［J］.Arq Bras Endocrinol Metab, 2007, 51（6）:1007-1012.

［17］ALCANTARA-JONES D M, ARAUJO L M, ALMEIDA ADE M, et al.Percutaneous ethanol injection for the treatment of thyroid nodules［J］.Arq Bras Endocrinol Metab, 2006, 50（1）:97-104.

［18］BENNEDBAEK F N, KARSTRUP S, HEGEDUS L.Percutaneous ethanol injection therapy in the treatment of thyroid and parathyroid diseases［J］.Eur J Endocrinol, 1997, 136（3）:240-250.

［19］KIM J H, LEE H K, LEE J H, et al.Efficacy of sonographically guided percutaneous ethanol injection for treatment of thyroid cysts versus solid thyroid nodules［J］.AJR Am J Roentgenol, 2003, 180（6）:1723-1726.

［20］GHARIB H, HEGEDüS L, PACELLA C M, et al.Clinical review:Nonsurgical, image-guided, minimally invasive therapy for thyroid nodules［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98（10）:3949-3957.

［21］VALCAVI R, FRASOLDATI A.Ultrasound-guided percutaneous ethanol injection therapy in thyroid cystic nodules［J］.Endocr Pract, 2004, 10（3）:269-275.

［22］BAEK J H, LEE J H, VALCAVI R, et al.Thermal ablation for benign thyroid nodules:radiofrequency and laser［J］.Korean J Radiol, 2011, 12（5）:525-540.

［23］LIM H K, LEE J H, HA E J, et al.Radiofrequency ablation of benign non-functioning thyroid nodules:4-year follow-up results for 111 patients［J］.Eur Radiol, 2013, 23（4）:1044-1049.

［24］BEVAN R J, SLACK R J, HOLMES P, et al.An assessment of potential cancer risk following occupational exposure to ethanol［J］.J Toxicol Environ Health B Crit Rev, 2009; 12（3）:188-205.

［25］SCHRUT G C, MIASAKI F Y, PAZ-FILHO G, et al.Changes associated with percutaneous ethanol injection in the treatment of thyroid nodules［J］.Endocr Pathol, 2011, 22（2）:79-85.

［26］PARK N H, KIM D W, PARK H J, et al.Thyroid cysts treated with ethanol ablation can mimic malignancy during sonographic follow-up［J］.J Clin Ultrasound, 2011, 39（8）:441-446.

［27］ZHAO Y, GUAN X, LIU Y, et al.The efficacy of percutaneous AHI（arginine hydrochloride injection）for the treatment of recurrent thyroid cysts［J］.Ann Endocrinol（Paris）, 2015, 76（3）:281-285.

［28］PARK S E, PARK E J, KIM S S, et al.Treatment of digital mucous cysts with intralesional sodium tetradecyl sulfate injection［J］.Dermatol Surg, 2014, 40（11）:1249-1254.

［29］THUMMALAKUNTA PL, PANDITI S.Comparison of success rates of transvaginal aspiration and tetracycline sclerotherapy versus only aspiration in the management of non-neoplastic ovarian cysts［J］.J Obstet Gynaecol Res, 2012, 38（11）:1342.

［30］ASHINDOITIANG J A.Preliminary report of the effectiveness of tetracycline sclerotherapy in treatment of ganglion［J］.Plast Surg Int, 2012; 2012:624209（Epub 2012 Mar.26）.

收稿日期：（2015-11-30 修回日期：2015-12-25）

通信作者：牛麗娟 E-mail:niulijuan8197@126.com

中圖分類號：R736.1

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）01-0112-05

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.018