免疫抑制劑在特發性炎性肌病治療中的應用

梁惠玉++盧家紅

摘要 特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIMs）是一組以漸進性的近端肌無力為主要特征的免疫機制介導的疾病，主要包括多發性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎和免疫介導的壞死性肌病。免疫抑制劑是一組對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物，能抑制免疫細胞的增殖及功能、減少機體的免疫反應，是治療IIMs的重要藥物。本文介紹免疫抑制劑在IIMs治療中的應用。

關鍵詞 特發性炎性肌病 免疫抑制劑 治療

中圖分類號：R979.5； R593.26； R685.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0021-04

特發性炎性肌病（idiopathic inflanunatory myopathies，IIMs）是一組少見的、以四肢近端肌受累為主要表現的獲得性肌肉疾病，其臨床異質性明顯，目前豐要依據疾病的臨床和肌肉病理學特點分為多發性肌炎（polymyositis）、皮肌炎（dennatomyositis）、包涵體肌炎（inclusion body myositis）和免疫介導的壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy） 以及重疊性肌炎（overlap myositis）和非特異性肌炎（nonspecificmyositis）等。隨著各種肌炎特異性抗體（myositisspecific antibodies，MSAs）的不斷被發現，日后也可能按抗體對IIMs進行更精細的分類。

IIMs可亞急性或慢性起病，最常見的臨床表現是近端肌無力，致使患者不能抬舉物品過頭、梳頭、上樓和從椅子上起立困難，累及延髓肌和肋間肌后也可出現聲嘶、吞咽困難和呼吸困難等癥狀，部分患者有肌肉疼痛癥狀。皮肌炎患者可出現特征性皮疹。IIMs患者還可有疲乏、發熱和體重下降等全身癥狀，關節痛和（或）關節炎等關節表現，間質性肺炎、胸膜炎等肺部表現，心律失常、心肌炎等心臟表現，以及消化道和腎臟受累表現等。骨骼肌外受累表現較多見于MSAs陽性的患者。

活動期IIMs患者的血清肌酶水平升高。50%-60%的IIMs患者存在MSAs，后者包括各種抗氨酰基tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetases）抗體。IIMs患者以存在抗Jo-I抗體最為常見，臨床上常有發熱、間質性肺炎、關節炎、雷諾現象和“技工于”（于指的側、掌面皮膚過度角化、變厚、脫屑和粗糙伴皸裂，類似技術工人的于）等表現（被稱為“抗合成酶綜合征”）。對IIMs患者，肌電圖顯示存在肌源性損害；肌肉活組織檢查顯示肌細胞大小不一，有壞死和新牛細胞，伴炎癥細胞浸潤。多發性肌炎的特征性病理改變為肌纖維膜上的豐要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）一1表達異常，CD8+T細胞圍繞在形態正常的表達MHC-I的肌纖維周圍，侵入和破壞肌纖維。皮肌炎的特征性病理改變為束周萎縮，肌束膜及其血管周圍淋巴細胞浸潤，束周區可見漿細胞樣樹突狀細胞，提示體液免疫參與了發病過程。

IIMs在臨床上少見，故迄今仍未進行過對其的較大規模的隨機、對照臨床研究，而現使用的免疫抑制治療方案多來源于回顧性研究結果和專家診治經驗，患者通常可自免疫抑制治療中獲益。

1 糖皮質激素治療

目前，糖皮質激素仍然是IIMs治療的首選用藥。在糖皮質激素中，則首選潑尼松，給藥方案為：初始晨頓服1-1.5mg/ （kg.d），維持治療8周左右后開始遞減劑雖，可減為隔日頓服或仍維持每日頓服，減量速度通常是高劑量時每1-2周減5mg/d、低劑量時每1-2個月減2.5-5mg/d，直至減停或以小劑量維持治療。使用潑尼松治療3-6個月可使IIMs患者的1型MHC抗原（包括白介素-la和白介素-Iβ）和細胞黏附分子表達減少，肌肉力量得到改善。對癥狀嚴重如出現吞咽困難、呼吸困難、嚴重的皮膚病變和明顯的體重下降或已累及其他臟器如有間質性肺炎等癥狀的IIMs患者，首選甲潑尼龍沖擊治療，給藥方案為每日經靜脈滴注500-1000mg、連用3-5d，隨后改用口服潑尼松。Bolosiu等報告，7例IIMs患者使用甲潑尼龍治療后的血肌酸激酶水平降低。在使用糖皮質激素治療過程中，需注意防治大劑量糖皮質激素治療的副作用。如患者出現肌無力加重，需注意區分是肌炎加重還是類固醇肌病，血肌酸激酶水平、肌電圖和肌肉活組織檢查均有助于鑒別。

2 加用或換用免疫抑制劑治療

有下述情況的IIMs患者需加用或換用免疫抑制劑治療：全身狀況迅速惡化或出現了嚴重的吞咽困難或呼吸肌麻痹的患者；已累及肌肉外器官如有間質性肺炎且糖皮質激素治療無效的患者；存在抗合成酶綜合征的患者；某些起病9個月后才開始治療的患者；糖皮質激素治療初始有效、但后無效或因副作用而需減量的患者。

2.1 對初發的IIMs患者

對初發的IIMs患者，常使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或霉酚酸酯治療。這些免疫抑制劑治療通常起效較慢，完全起效需3-6個月。

1）硫唑嘌呤 硫唑嘌呤通過阻斷核酸合成及干擾T、B淋巴細胞的增殖而產牛免疫抑制作用，其治療起效較甲氨蝶呤慢。Bunch等進行的一項臨床雙盲、對照試驗顯示，IIMs患者使用硫唑嘌呤治療3個月后肌肉力量得到改善。一項長期隨訪研究顯示，與單用潑尼松治療組相比，接受潑尼松和硫唑嘌呤聯合治療3年的IIMs患者的肢體功能障礙有所減輕。硫唑嘌呤治療的初始劑量是50mg/d，1周后再增至2-3mg/ （kg·d）維持治療。巰嘌呤甲基轉移酶缺乏者使用硫唑嘌呤治療易發牛骨髓抑制副作用，故需事先檢測用藥患者的巰嘌呤甲基轉移酶水平。硫唑嘌呤治療的常見副作用包括惡心、稀便、發熱和肝功能損害。需密切監測患者的血常規和肝功能檢查指標。

2）甲氨蝶呤 甲氨蝶呤能抑制嘌呤和嘧啶的牛物合成，干擾T、B淋巴細胞的增殖。Metzger等的研究顯示，在22例經靜脈使用甲氨蝶呤治療的IIMs患者中，有17例患者的肌無力癥狀得到改善且血肌酸激酶水平恢復正常。甲氨喋呤治療的初始劑量是7.5m/g周，可每周增加劑量2.5mg，一般以10-20mg/周維持治療。甲氨蝶呤是葉酸代謝過程中的拈抗劑，用其治療時需同時補充葉酸。甲氨喋呤有潛在肺功能損害作用，一般不用于伴發間質性肺炎患者的治療。甲氨蝶呤治療的常見副作用是肝轉氨酶水平升高和胃腸道反應。甲氨蝶呤有致畸作用，育齡婦女使用時應避孕。

3）霉酚酸酯 霉酚酸酯是次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，能影響嘌呤的從頭合成途徑和T、B淋巴細胞的增殖。回顧性研究顯示，霉酚酸酯治療嚴重IIMs患者有效。霉酚酸酯治療的初始劑量為1 g/d，而后可每周增加0.5g/d，至2g/d維持治療。極少數患者若能耐受，維持治療劑量也可增至3g/d（2次/d、1.5/g次）。霉酚酸酯正被越來越多地用于IIMs相關的間質性肺炎治療。霉酚酸酯治療的副作用豐要是胃腸道反應和致畸性。

2.2 對嚴重或經常規治療無效的IIMs患者

對嚴重或經常規治療無效的IIMs患者，可選用下述免疫抑制劑治療。

1）環磷酰胺 環磷酰胺能迅速清除淋巴細胞和已定型的造血祖細胞，促進造血干細胞增殖、重肩免疫系統，并能誘導機體對致病抗原的耐受性。環磷酰胺多被建議用于伴發間質性肺炎的多發性肌炎治療，給藥方案一般為每月1次經靜脈滴注0.8-1g/㎡、連用6個月。Yamasaki等進行了一項開放性臨床研究，對17例IIMs患者給予環磷酰胺治療，結果發現11例患者的呼吸困難癥狀有所改善，8例患者的肺活量提高了10%并經高分辨力CT檢查提示肺纖維化程度減輕，副作用包括血細胞減少、出血性膀胱炎、早期卵巢功能衰退、不孕、嚴重感染和胃腸道反應。使用環磷酰胺治療前需對患者充分水化。

2）利妥昔單抗利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，而CD20表達于B淋巴細胞上，故利妥昔單抗能耗竭循環血中的B淋巴細胞，進而產牛免疫抑制作用。Mahler等進行了一項前瞻性臨床試驗，對13例難治性IIMs患者間隔2周各給予1次利妥昔單抗1000mg治療并隨訪27.1個月，結果發現患者的血肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平顯著降低、肌肉力量改善、疾病活動性下降、牛活質量評分提高。一項前瞻性的多中心、雙盲、隨機臨床試驗顯示，200例兒童和成人難治性IIMs患者經接受利妥昔單抗治療并隨訪44周，有83%的患者獲得良好的治療反應和癥狀改善。利妥昔單抗治療的給藥方案為間隔2周各經靜脈滴注1次1000mg或每周經靜脈滴注375mg/㎡、連用4周。利妥昔單抗治療的副作用是嚴重感染，也見有致進行性多灶白質腦病的報告，故嚴重免疫抑制患者慎用。使用利妥昔單抗治療前需檢測患者的基線免疫球蛋白水平、乙型和丙型肝炎病毒抗體水平并排除潛伏性結核可能。

3）環孢素A和他克莫司環孢素A和他克莫司都能抑制T淋巴細胞介導的免疫反應，可用于伴發嚴重間質性肺炎的IIMs患者治療。一項開放性、隨機臨床試驗顯示，36例活動期皮肌炎或多發性肌炎患者經分別使用甲氨蝶呤7.5-15mg/周或環孢素A3.0-3.5mg/（kg·d）治療，兩治療組患者在肌肉力量、持久性和整體狀況評估等方面獲得的改善程度相當。一些回顧性研究還顯示，環孢素A治療可使IIMs患者的間質性肺炎改善、鈣質沉著癥減輕。Oddis等報告，8例抗Jo-I或抗信號識別顆粒抗體陽性的IIMs患者經使用他克莫司治療后肺部情況獲得改善。不過，環孢素A和他克莫司治療都有高血壓、腎功能損害等嚴重副作用，故被建}義僅用于嚴重的難治性IIMs患者的治療。

對IIMs的其他治療方法還包括經靜脈滴注丙種球蛋白和物理治療等。

3 結語

對IIMs患者治療的豐要目標是減輕炎癥、恢復肌肉功能、預防慢性肌肉損害和其他器官損害，以提高牛活質量。在開始使用免疫抑制劑治療前，應明確診斷，權衡治療利弊。診斷明確后，則應盡量選用毒副作用小和較經濟的治療藥物并盡早開始足劑量、足療程的治療，同時定期評估治療相關結果。患者對不同治療藥物的治療療效可能存在差異，應遵循“序貫治療”的原則。應熟悉循證醫學，重視經驗醫學。