克雷伯菌感染及其診治的研究近況術

楊君洋++盧洪洲

摘要 克雷伯菌是一類有莢膜的革蘭陰性腸桿菌，其感染主要引起克雷伯菌肺炎，后者常急性起病，表現為寒戰、高熱、咳嗽、咳痰、胸痛和呼吸困難等，多見于老年以及營養不良、慢性酒精中毒、慢性支氣管一肺疾病和全身器官衰竭的患者。克雷伯菌感染的診斷有賴于對患者的臨床表現以及實驗室和影像學檢查結果的綜合分析，其中細菌培養出克雷伯菌是診斷的金標準。碳青霉烯類抗生素是克雷伯菌感染的主要治療藥物。本文就克雷伯菌感染及其診治的研究近況作一概要介紹。

關鍵詞 克雷伯菌 感染 臨床表現 治療

中圖分類號：R517.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0031-05

克雷伯菌是一類廣泛存在于自然界中的條件致病菌，其感染豐要可引起肺炎。近年來，克雷伯菌感染的發病率正逐年升高。

1 病原學

克雷伯菌屬腸桿菌科，兼性厭氧，革蘭染色陰性，大小為（0.5-0.8）μmX （1.0-2.0）μm，單獨、成雙或短鏈狀排列，無芽胞、無鞭毛，多數有菌毛，并有較其他腸桿菌科細菌更厚的莢膜，在吲哚、甲基紅、乙二酰和枸櫞酸鹽試驗中分別呈陰性、陰性、陽性和陽性。克雷伯菌具有0抗原和K抗原，根據K抗原可以分為82種血清型。克雷伯菌共有7個種，其中肺炎克雷伯菌與人的關系最為密切，致病性較強，是最常見的克雷伯菌菌種。臭鼻克雷伯菌（Klebsiella ozaenae）和鼻硬結克雷伯菌（Klebsiella thinoscleromatis）是另外2種與人關系密切的克雷伯菌菌種。臭鼻克雷伯菌可引起慢性萎縮性鼻炎并伴有惡臭。鼻硬結克雷伯菌可引起慢性肉芽腫性病變，病程自數月至數年不等，多侵犯鼻咽部，會引起組織壞死，還可導致鼻通氣功能障礙。另一種新型的耐多藥克雷伯菌菌種——高毒力的肺炎克雷伯菌（hypervirulent variant of Klebsiella pneumoniae，hvKP）自被發現以來，由其引起的感染發病率逐年升高。hvKP感染多影響健康的年輕人且感染多發牛于社區，可表現為肝膿腫、肺炎、腦膜炎和眼內炎等，臨床癥狀嚴重，病死率高。

克雷伯菌對外界的抵抗力強，55℃下需30 min才能被殺死，在培養基上則可存活較長時間。

2 流行病學

克雷伯菌廣泛存在于人體和自然界中，屬條件致病菌，一般情況下并不致病。克雷伯菌感染多發牛于醫院內，其可因經靜脈用輸液受到污染而造成血流感染暴發，也可通過患者間的密切接觸或經人工呼吸器等醫療用具而傳染，易感人群主要為糖尿病、全身麻醉和抗牛素使用患者以及老年人和嬰幼兒。其中，新牛兒因免疫力低下而有更高的危險性，菌源可以是產道，也可以是外源性的。

3 發病機制及病理

克雷伯菌屬條件致病菌，存在于5% - 35%的健康人腸道和l%-5%的健康人口咽部。克雷伯菌感染的發病機制尚未完全闡明，可能與細菌產牛胞外毒性復合物有關。該復合物的豐要成分為莢膜多糖和脂多糖，另還含有少量蛋白質。莢膜多糖可抑制宿主巨噬細胞的趨化、吞噬作用；脂多糖可刺激機體產牛炎癥反應。有些克雷伯菌菌株還可產牛耐熱和不耐熱的腸毒素。

部分肺炎克雷伯菌可產牛超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase，ESBLs）。產ESBLs菌株存在著由質粒介導的耐頭孢噻肟基因，并可同時攜帶AmpC酶、氨基糖苷類抗牛素鈍化酶和耐喹諾酮類藥物基因等，表現為多重耐藥。此外，耐藥基因質粒還可在細菌間傳播，使得產ESBLs菌株的感染率逐年升高。長期使用廣譜抗牛素會誘導克雷伯菌產ESBLs菌株的產生。抗碳青霉烯克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染的發病率近年來逐漸升高。CRKP可產牛金屬-β-內酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniae carbapenemases，KPCs）和OXA-48等碳青霉烯酶以及孔蛋白、ESBLs或AmpC酶，其耐藥性也可通過質粒傳播給其他非耐藥菌株。KPCs亦屬β-內酰胺酶，可水解青霉素以及所有的頭孢菌素類、單環β-內酰胺類、碳青霉烯類抗牛素和β-內酰胺酶抑制劑，從而使菌株對這些藥物耐藥，但對黏菌素、替加環素和某些氨基糖苷類抗牛素仍敏感。在我國，產KPCs菌株于2004年在浙江省被首次發現，患者為重癥監護病房內的一位老年患者。此后，產KPCs菌株已多次在我國東部地區被發現。

4 臨床表現

4.1 呼吸道感染

肺炎克雷伯菌感染多發牛于醫院內，豐要引起醫院獲得性肺炎，患者多有糖尿病、酗酒或其他慢性病等基礎疾病。長期住院可使患者口咽部的肺炎克雷伯菌檢出率升高，而寄牛的細菌下行可導致支氣管及肺部感染。機械通氣是引起肺炎克雷伯菌感染的另一個重要危險因素。克雷伯菌肺炎的臨床表現與大多數革蘭陰性菌感染引起的肺炎相似，包括急性起病并常有高熱、寒戰和胸痛等，部分患者可有呼吸困難及發紺、甚至休克，特征性表現則為有磚紅色或深棕色黏稠痰液且不易咳出，有時也可有血絲痰和鐵銹色痰，X線檢查可見大葉實變、小葉浸潤或膿腫等。大葉實變時常可出現葉間裂弧形下墜。克雷伯菌肺炎早期即可使患者出現全身器官衰竭，預后較差，病死率高。患者還可出現空洞形成和膿胸等，若發牛廣泛壞疽，預后更差。克雷伯菌肺部感染也可表現為慢性感染或由急性感染遷延為慢性，豐要臨床表現為支氣管擴張、肺膿腫和肺纖維化。

4.2 尿路感染

肺炎克雷伯菌引起的尿路感染在健康人中的發病率僅為l%-2%，但在本身有如膀胱癌、前列腺肥大、膀胱無力、尿道狹窄或尿路結石等泌尿系統疾病以及其他惡性腫瘤和全身疾病的患者中，則發病率升高至5%-17%。導尿、導尿管留置和尿路器械檢查等是引起克雷伯菌尿路感染的常見原因。克雷伯菌尿路感染的臨床表現與其他細菌引起的尿路感染相似，主要表現為尿急、尿頻和尿痛等膀胱刺激癥狀，累及腎臟時還可出現發熱和腰痛等。

4.3 腹腔內感染

克雷伯菌腹腔內感染的臨床表現與大腸埃希菌感染相似，但發病率較低。腹腔內膿腫是一種常見的克雷伯菌腹腔內感染類型，肝臟是豐要的感染部位。肝膿腫主要由Kl和K2血清型的克雷伯菌感染引起。腹腔內膿腫的豐要臨床表現包括發熱、寒戰和右上腹痛，血常規檢查可見中性粒細胞數、血小板計數和C-反應蛋白水平升高，肝功能檢查多提示異常，影像學檢查可發現肝內膿腫病灶。此外，脾臟膿腫是一種罕見的克雷伯菌腹腔內感染類型，多數患者存在基礎疾病（豐要為糖尿病），常見的臨床表現包括發熱、左上腹痛、彌漫性腹痛、左胸壁疼痛和呼吸困難，體檢可發現脾腫大、左上腹壓痛、全腹壓痛和左肺底濕噦音。

4.4 血流感染

克雷伯菌血流感染可由任何部位的克雷伯菌感染引起，但手術是此感染的最常見原因。統計表明，克雷伯菌尿路感染、呼吸道感染和腹腔內感染（特別是肝膿腫）引起克雷伯菌血流感染的兒率在15%-30%間，血管內曾放置支架者的感染率更高一些（再升高5%-15%）。克雷伯菌血流感染的病情兇險，表現為畏寒、發熱，甚至可出現休克、黃疸。發熱多呈弛張熱，也可呈雙峰熱型。

4.5 其他類型感染

克雷伯菌還可引起蜂窩織炎和疏松結締組織感染，豐要發牛于褥瘡、糖尿病潰瘍和燒傷部位等免疫力減弱的組織以及免疫功能減低的患者。克雷伯菌也可引起于術后傷口感染，心內膜炎、骨髓炎、關節炎和新牛兒腦膜炎等。

5 實驗室檢查或試驗

5.1 外周血常規檢查

一般可見克雷伯菌感染患者的白細胞數升高、中性粒細胞數增多或伴核左移，但血液病和正在使用抗代謝藥物患者的白細胞數可不升高、甚至有所降低。

5.2 細菌涂片檢查

對克雷伯菌感染患者，取其標本染色后于顯微鏡下觀察，可發現革蘭染色陰性和具較厚莢膜的粗短桿菌。

5.3 細菌培養試驗

細菌培養試驗是診斷克雷伯菌感染的金標準。取患者中段尿、血液、膿液或腦脊液等接種在血瓊脂培養基上培養，可出現圓形、灰白色的黏液樣菌落，且接種環挑之易拉成絲。

5.4 免疫學檢查

常用方法有乳膠凝集試驗、被動血凝集試驗、酶免疫熒光法、免疫熒光法、免疫磁球法和酶聯免疫吸附試驗等，可用于檢測患者糞便中的細菌和毒素、血清中的特異性抗原。

6 診斷

典型的克雷伯菌肺炎有較典型的臨床和X線檢查表現，再結合細菌學檢查結果，診斷不難。但患有嚴重基礎疾病的患者，其臨床表現多不典型，較難診斷。此時，若見這些患者出現克雷伯菌肺炎的臨床或X線檢查表現且青霉素治療無效，即可考慮為克雷伯菌肺炎。連續≥2次痰培養結果陽性或胸腔積液、血培養結果陽性可以確診。敗血癥的確診有賴于血液中檢出克雷伯菌，多數患者有白細胞數升高、中性粒細胞比例增加的現象。其他部位的感染雖可見相應的臨床表現，但確診依賴于自受累組織或器官的膿液或分泌物中培養出克雷伯菌。

7 治療

7.1 —般治療

措施包括：讓患者臥床休息，給予足量的水和各種營養物質；做好護理工作，預防褥瘡、繼發感染等并發癥。

7.2 抗生素治療

進行積極、有效的抗牛素治療是治療克雷伯菌感染的關鍵。但克雷伯菌易產牛耐藥性，且其不同菌株對抗牛素的敏感性差異懸殊，故應根據藥敏試驗結果來選用適宜的抗牛素。在獲知藥敏試驗結果前可根據當地的克雷伯菌耐藥情況先進行經驗性治療，待獲知藥敏試驗結果后再調整治療用抗牛素。克雷伯菌對氨芐西林和替卡西林天然耐藥且對呋喃坦啶的敏感性不高，對其感染進行經驗性治療時應避免使用這些抗牛素。在我國，克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南和厄他培南最為敏感（耐藥率分別為8.g%、10.8%和12.9%），其次是哌拉西林他唑巴坦和頭孢哌酮舒巴坦（耐藥率分別為14.1%和17.0%），對頭孢唑林和氨芐西林的耐藥率分別達43%和94.7%。對克雷伯菌感染患者給予不恰當的青霉素類、頭孢菌素類抗牛素和氟喹諾酮類藥物治療可誘導產ESBLs菌株的產生。對克雷伯菌感染的經驗性治療應選用阿米卡星或碳青霉烯類抗牛素。此外，有研究顯示，阿莫西林一克拉維酸鉀對克雷伯菌尿路感染治療有較好的療效且對妊娠期婦女具有較好的安全性，可用于治療妊娠婦女的克雷伯菌尿路感染。

不過，隨著碳青霉烯類抗牛素的廣泛使用，對其耐藥菌株感染的發病率正逐年升高。這種對碳青霉烯類抗牛素耐藥的菌株兒乎對所有的抗牛素均耐藥，給其感染治療帶來了很大的困難，至今還沒有特別有效的治療方案。目前，對這種耐多藥菌株感染的可行治療方案豐要有以下3種：①使用大劑量碳青霉烯類抗牛素治療，但可能導致毒性反應增加。②使用多黏菌素、替加環素、慶大霉素和磷霉素等對革蘭陰性菌敏感的二線抗牛素治療，但這些抗牛素的毒副反應較大或有明顯的藥代動力學方面的缺陷。此外，使用這些抗牛素治療也易產牛耐藥，特別是在使用單藥治療時。③認可度最高的治療方案是聯合使用碳青霉烯類抗牛素和對革蘭陰性菌敏感的二線抗牛素，以通過多種抗牛素的協同作用來減少各抗牛素的用藥劑量和減少細菌產牛耐藥的兒率。統計顯示，耐多藥克雷伯菌血流感染患者抗牛素治療30d的平均病死率為42%，其中使用單藥治療的病死率為54%，使用多藥聯合治療方案治療的病死率為34%，聯合使用碳青霉烯類抗牛素、多黏菌素和替加環素治療的病死率最低（12.5%）。

對肝膿腫患者，需在抗牛素治療的基礎上再施行經皮肝穿刺引流術以排出膿液。對脾膿腫患者，可在抗牛素治療的基礎上再施行脾切除術。不過，有研究表明，施行經皮脾穿刺引流術也可達到脾切除術的效果，且對患者的創傷小、操作方便。

7.3 對癥治療

對高熱患者，應慎用退熱劑以防大汗脫水，可給予物理降溫；對劇烈頭痛患者，可給予止痛藥和鎮靜劑治療；對咳嗽、咳痰患者，可給予化痰、止咳治療。

7.4 預后

克雷伯菌感染患者的身體狀況一般較差，預后也較差，若發牛敗血癥，病死率高。

8 預防

克雷伯菌屬條件致病菌，很少感染健康人群，故提高免疫力可有效減少其感染的發牛。克雷伯菌感染豐要發牛在醫院內，盡量使用一次性醫療器械可預防其發牛，對重復使用的醫療器械則須嚴格消毒；進行各種醫療操作應嚴格遵守操作規范，接觸患者時戴于套，以防交義污染。此外，聽診器也是引起醫院內交義感染的一個重要因素，接觸患者前需做好消毒工作。