他汀類藥物對慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者的影響研究

王淑輝，張 強(qiáng)，楊麗紅，楊蕊珂，鄭紅梅

作者單位：450014 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院

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·專題研究·

他汀類藥物對慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者的影響研究

王淑輝，張 強(qiáng)，楊麗紅，楊蕊珂，鄭紅梅

作者單位：450014 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院

【摘要】目的探討他汀類藥物對慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者的影響。方法選取2013年12月—2015年1月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科病房及門診收治的經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)證實(shí)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h的慢性心力衰竭患者120例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為親脂性他汀組60例和親水性他汀組60例。親脂性他汀組給予阿托伐他汀20 mg，親水性他汀組給予瑞舒伐他汀10 mg，均1次/d，睡前口服，連續(xù)用藥6個(gè)月。收集患者一般情況，檢測患者血脂、肝功能、腎功能、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、N末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)水平等指標(biāo)；超聲心動(dòng)圖測定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)；PSG監(jiān)測AHI及覺醒次數(shù)。結(jié)果治療前，親脂性他汀組與親水性他汀組患者三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(Scr)、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、AHI、覺醒次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，親水性他汀組患者TG、TC水平較親脂性他汀組降低 (P<0.05)，AHI、覺醒次數(shù)較親脂性他汀組升高(P<0.05)；兩組患者LDL-C、ALT、AST、Scr、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后TG、TC、LDL-C、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEDD、AHI、覺醒次數(shù)較治療前降低，LVEF較治療前升高(P<0.05)；兩組治療前與治療后ALT、AST、Scr水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論他汀類藥物可以改善慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者的血脂水平、心功能指標(biāo)及睡眠呼吸指標(biāo)，親水性他汀類藥物在降低血脂水平方面優(yōu)于親脂性他汀類藥物，而親脂性他汀類藥物在改善睡眠呼吸指標(biāo)方面優(yōu)于親水性他汀類藥物。

慢性心力衰竭是一種進(jìn)行性加重的疾病，并在全球范圍內(nèi)廣泛流行，患病率及病死率逐年增加，帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。睡眠相關(guān)呼吸紊亂可能是左心室重構(gòu)、左心室心力衰竭加重的原因之一。近年來多項(xiàng)基礎(chǔ)研究與臨床研究表明,他汀類藥物對心力衰竭的防治有利,可延緩心力衰竭進(jìn)展[2]。一項(xiàng)研究顯示，他汀類藥物可以改善慢性心力衰竭模型大鼠頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器(CBC)敏感性的上調(diào)、呼吸紊亂、心律失常[3]。本研究應(yīng)用不同種類他汀類藥物(親脂性他汀類藥物及親水性他汀類藥物)干預(yù)慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者，觀察治療前后患者血脂、肝腎功能、心功能指標(biāo)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、覺醒次數(shù)等指標(biāo)有無改善，同時(shí)比較親脂性他汀類藥物與親水性他汀類藥物對此類患者治療效果有無差異。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ 級,存在心力衰竭癥狀6個(gè)月以上，有基礎(chǔ)心臟疾病病史、癥狀、體征，心臟多普勒超聲檢測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%，AHI≥5次/h。排除其他可能導(dǎo)致睡眠呼吸暫停或影響睡眠的因素，如患慢性阻塞性肺疾病、使用鎮(zhèn)靜劑，急性心肌梗死，嚴(yán)重肝、肺、腎臟系統(tǒng)疾病，感染或自身免疫性疾病，惡性腫瘤，他汀類藥物過敏，2個(gè)月內(nèi)使用過他汀類藥物或抗感染藥物。

1.2臨床資料選取2013年12月—2015年1月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科病房及門診收治的經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)證實(shí)AHI≥5次/h的慢性心力衰竭患者120例為研究對象，其中男68例，女52例；年齡36～82歲，平均年齡(62±12)歲；病程3～35年，平均病程(14.2±4.5)年；原發(fā)疾病：冠心病55例，風(fēng)濕性心臟病25例，高血壓心臟病22例，擴(kuò)張性心臟病18例。

1.3分組及治療120例患者按就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：親脂性他汀組60例和親水性他汀組60例。患者均給予吸氧、強(qiáng)心劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等常規(guī)治療。經(jīng)有效治療后心力衰竭的癥狀、體征等消失,并維

本研究背景和創(chuàng)新點(diǎn)：

慢性心力衰竭患者常合并中樞性睡眠呼吸暫停，同時(shí)睡眠相關(guān)呼吸紊亂可能是左心室重構(gòu)、左心室心力衰竭加重的原因之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對慢性心力衰竭患者有利，其是否能通過改善慢性心力衰竭患者睡眠呼吸指標(biāo)進(jìn)而影響心功能？本研究分別利用親脂性他汀類藥物及親水性他汀類藥物進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，兩者均可以改善慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者血脂水平、心功能指標(biāo)及睡眠呼吸指標(biāo)，親水性他汀類藥物在降低血脂水平方面優(yōu)于親脂性他汀類藥物，而親脂性他汀類藥物在改善睡眠呼吸指標(biāo)方面優(yōu)于親水性他汀類藥物。他汀類藥物可能通過以下三方面改善慢性心力衰竭患者的睡眠呼吸節(jié)律：首先，改善頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器敏感性；其次，拮抗頸動(dòng)脈體炎性反應(yīng)；再者，與內(nèi)源性睡眠促進(jìn)因子前列腺素D2的合成有關(guān)。臨床工作中，應(yīng)用無創(chuàng)氣道正壓通氣裝置可以改善阻塞性睡眠呼吸暫停患者的通氣障礙，但對于中樞性睡眠呼吸暫停效果較差，因此，他汀類藥物，特別是親脂性他汀類藥物可以為慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者提供一種新的治療策略。

持至少1個(gè)月以上,同時(shí)其間的治療用藥保持不變。親脂性他汀組給予阿托伐他汀20 mg(立普妥，20 mg/片，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)，親水性他汀組給予瑞舒伐他汀10 mg(可定，10 mg/片，阿斯利康公司，國藥準(zhǔn)字J20120006)，均1次/d，睡前口服，連續(xù)用藥6個(gè)月。研究方案征得患者及其家屬知情同意，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.4檢測指標(biāo)收集患者一般情況〔性別、年齡、病程、原發(fā)疾病、體質(zhì)指數(shù)(BMI)〕；治療前1 d及治療結(jié)束后次日清晨，采集空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心6 min(離心半徑17.5 cm)分離血清，利用全自動(dòng)分析儀測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(Scr)水平等；采用免疫透射比濁法檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平；采用熒光免疫法檢測N末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)水平；超聲心動(dòng)圖檢查患者LVEF和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

1.5PSG監(jiān)測及診斷標(biāo)準(zhǔn)患者行夜間7 h PSG監(jiān)測，中樞性睡眠呼吸暫停為口、鼻氣流及胸腹式呼吸運(yùn)動(dòng)均停止。AHI=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))/睡眠時(shí)間(min)×60；睡眠中覺醒定義為腦電圖(EEG)上α波的存在至少3 s以上。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較親脂性他汀組與親水性他汀組患者性別、年齡、病程、原發(fā)疾病及BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及心功能指標(biāo)比較治療前，親脂性他汀組與親水性他汀組患者TG、TC、LDL-C、ALT、AST、Scr、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，親水性他汀組患者TG、TC水平較親脂性他汀組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；兩組患者LDL-C、ALT、AST、Scr、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后TG、TC、LDL-C、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEDD較治療前降低，LVEF較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療前與治療后ALT、AST、Scr水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3兩組患者睡眠呼吸指標(biāo)比較治療前，兩組患者AHI及覺醒次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，親脂性他汀組患者AHI及覺醒次數(shù)較親水性他汀組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后AHI及覺醒次數(shù)較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

3討論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展至晚期或終末期的表現(xiàn)，常伴有神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、血管內(nèi)皮功能異常、過度氧化應(yīng)激、多種炎性細(xì)胞因子參與和心室重構(gòu)[1]。而睡眠呼吸紊亂在心血管疾病中很常見，心力衰竭可以導(dǎo)致周期性呼吸(cheyne-stokes respiration,CSR)的發(fā)生，研究顯示,40%～50%的心力衰竭患者伴中樞性睡眠呼吸暫停，同時(shí)也可存在阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleepapnea,OSA)[4]。CSR的特點(diǎn)是潮氣量的周期性波動(dòng)[5],包括周期性出現(xiàn)的呼吸暫停及低通氣以及隨后出現(xiàn)的深呼吸。CSR反復(fù)出現(xiàn)可以導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥、覺醒反應(yīng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和胸廓內(nèi)負(fù)壓的改變[6-7]，這些改變最終導(dǎo)致心血管功能障礙。睡眠呼吸暫停引起的血?dú)猱惓？梢源碳BC敏感性，研究顯示，CBC與慢性心力衰竭交感激活、呼吸節(jié)律異常、心律失常事件的發(fā)生相關(guān)[8]。

他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的合成，下調(diào)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體水平，發(fā)揮減少肝細(xì)胞膽固醇合成的作用[9]。有研究證明，他汀類藥物還可以通過抑制細(xì)胞間質(zhì)蛋白需要的異戊間二烯化合物合成而發(fā)揮抗氧化、調(diào)節(jié)一氧化氮合成與改善內(nèi)皮功能、抑制炎性細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等作用，這些作用對心力衰竭的防治有利,延緩心力衰竭進(jìn)展[2]。本研究應(yīng)用不同種類他汀類藥物(親脂性他汀類藥物及親水性他汀類藥物)干預(yù)慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者，結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，兩組患者TG、TC、LDL-C、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、AHI、覺醒次數(shù)等指標(biāo)較治療前均有改善；兩組間比較顯示，親水性他汀類藥物降低血脂水平方面優(yōu)于親脂性他汀類藥物，在心功能指標(biāo)方面兩組間無差異；而親脂性他汀類藥物改善睡眠呼吸指標(biāo)方面優(yōu)于親水性他汀類藥物，能顯著改善慢性心力衰竭患者睡眠呼吸質(zhì)量，且兩種他汀類藥物均未對肝腎功能造成影響。

表1　兩組患者一般資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)；a為t值

±s)

注: TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，Scr=血肌酐，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，NT-proBNP=N末端B型尿鈉肽前體，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑

表3　兩組患者睡眠呼吸指標(biāo)比較〔M(QR)〕

注：AHI=睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)

本研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可以改善慢性心力衰竭患者的睡眠呼吸指標(biāo)，其機(jī)制可能如下：首先是通過改善CBC敏感性，研究表明，頸動(dòng)脈體中神經(jīng)元一氧化氮合酶-一氧化氮(eNOS-NO)、抗氧化酶水平的降低，血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)及其1型受體(AT1R)表達(dá)水平的上調(diào)均與慢性心力衰竭CBC敏感性的升高有關(guān)[10-12]。Haack等[3]指出，辛伐他汀可改善慢性心力衰竭模型大鼠心律失常、CBC敏感性及AHI，這可能與提高頸動(dòng)脈體及孤束核中KLF2(Krüppel-like factor 2)、eNOS的表達(dá)水平，而降低ATⅡ及AT1R表達(dá)水平有關(guān)。其次是拮抗頸動(dòng)脈體炎性反應(yīng)，Del Rio等[13]發(fā)現(xiàn)，低氧血癥可以引起頸動(dòng)脈體中炎性因子——腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白介素1b(IL-1b)表達(dá)水平升高，他汀類藥物的抗感染作用可能介導(dǎo)由于間歇性低氧血癥引起的頸動(dòng)脈體炎性反應(yīng)。再者是與內(nèi)源性睡眠促進(jìn)因子——前列腺素D2的合成有關(guān)[14]，研究表明，他汀類藥物通過抑制氧化LDL誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子釋放而抑制巨噬細(xì)胞中環(huán)氧合酶2(COX-2)的表達(dá)[15-16]，而COX-2是前列腺素D2生成過程中的主要酶學(xué)物質(zhì)，由此推測他汀類藥物可能通過對COX-2的作用抑制前列腺素D2的產(chǎn)生進(jìn)而影響睡眠，不過目前此結(jié)論尚無直接證據(jù)。

一項(xiàng)臨床薈萃分析結(jié)果顯示，辛伐他汀和阿托伐他汀可以改善心力衰竭患者預(yù)后，而非瑞舒伐他汀[17]。本研究亦顯示，阿托伐他汀在改善慢性心力衰竭患者AHI、覺醒次數(shù)方面優(yōu)于瑞舒伐他汀。這可能因?yàn)橛H脂性他汀類藥物更容易透過血-腦脊液屏障，但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

臨床上無創(chuàng)氣道正壓通氣裝置(CPAP)已成功用于一般人群及心力衰竭患者OSA的治療[18-19]，但這種裝置應(yīng)用于中樞性睡眠呼吸暫停治療的有效性變異很大。Arzt等[20]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者中，與對照組相比，對CPAP有反應(yīng)者生存率顯著提高；而對CPAP無反應(yīng)者生存率較低，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，臨床上迫切需要一種相對有效的治療措施。本研究中他汀類藥物能明顯改善心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者h(yuǎn)s-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、AHI、覺醒次數(shù)等指標(biāo)，減輕心血管損害，改善患者預(yù)后，有重要的臨床參考價(jià)值和應(yīng)用前景。但由于入組病例數(shù)較少，混雜因素多，本研究還有一定局限性，需要更多大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：王淑輝進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；楊麗紅、楊蕊珂、鄭紅梅進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；張強(qiáng)進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；睡眠呼吸暫停,中樞性；多導(dǎo)睡眠描記術(shù)；他汀類藥物

王淑輝，張強(qiáng)，楊麗紅，等.他汀類藥物對慢性心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停患者的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(6)：628-632.[www.chinagp.net]

Wang SH,Zhang Q,Yang LH，et al.Effects of statins on chronic heart failure patients with central sleep apnea [J].Chinese General Practice，2016，19(6)：628-632.

Effects of Statins on Chronic Heart Failure Patients With Central Sleep ApneaWANGShu-hui,ZHANGQiang,YANGLi-hong，etal.TheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450014,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of statins on patients with chronic heart failure combined with central spleep apnea.MethodsA total of 120 chronic cardiac failure inpatients and outpatients who were confirmed to have apnea hyponea index (AHI)≥5 times/h by polysomnogram (PSG)in the Department of Cardiology of the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from December 2013 to January 2015 were enrolled in the study.The patients were divided into lipophicity statin group (n=60) and hydrophily statin group (n=60) by random number table method.Patients of lipophilic statin group were given atorvastatin 20 mg,while hydrophilic statin group were given rosuvastatin 10 mg.The drugs were given orally once per day before sleep for 6 months consecutively.Patients′ general condition was collected;blood lipid,liver function,renal function,hs-CRP and NT-proBNP were detected;left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) were measured by ultrasonic cardiogram;AHI and the times of awakening were monitored by PSG.ResultsBefore treatment,the two groups were not significantly different in TG,TC,LDL-C,ALT,AST,Scr,hs-CRP,NT-proBNP level,LVEF,LVEDD,AHI and the times of awakening(P>0.05);after treatment,hydrophilic statin group was lower than lipophilic statin group in TG and TC level(P<0.05),and higher than lipophilic statin group in AHI and the times of awakening (P<0.05);the two groups were not significantly different in the levels of LDL-C,ALT,AST,Scr,hs-CRP and NT-proBNP,LVEF and LVEDD (P>0.05).After treatment,the two groups had lower levels of TG,TC,LDL-C,hs-CRP and NT-proBNP,LVEDD,AHI and the times of awakening,and higher LVEF than before treatment(P<0.05);the levels of ALT,AST and Scr of the two groups were not significantly different between before treatment and after treatment (P>0.05).ConclusionStatins can improve blood lipid level,cardiac function index and sleep breathing indicators of patients with chronic heart failure combined with central spleep apnea.Hydrophilic statins are superior to lipophilic statins in lowering blood lipid level,while lipophilic statins are superior to hydrophilic statins in improving sleep breathing indicators.

【Key words】Heart failure；Sleep apnea,central；Polysomnography；Statins

(收稿日期：2015-08-10；修回日期：2015-12-14)

【中圖分類號(hào)】R 541.61

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.002

通信作者：張強(qiáng)，450014 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院；E-mail:zq3397@163.com