高同型半胱氨酸血癥和類風濕關節炎的關系

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·綜述·

高同型半胱氨酸血癥和類風濕關節炎的關系

楊旭穎，高飛 綜述，劉彥虹△審校

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院檢驗科，黑龍江哈爾濱 150086)

關鍵詞:同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血癥；類風濕關節炎

同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫非必需氨基酸，同型半胱氨酸代謝酶的活性受損，葉酸、維生素B6、B12的缺乏等因素使人體內Hcy水平升高形成高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。Hcy升高可以激活類風濕關節炎(RA)患者的免疫系統，而免疫炎性反應可能導致HHcy，其可以促進RA患者動脈粥樣硬化的發生，是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。RA是一種導致多關節功能障礙的炎癥性自身免疫性疾病。近年發現，因心血管疾病(CVD)引起RA患者的死亡數占RA患者總死亡數的50%～60%[1]。有效控制HHcy，可以控制動脈粥樣硬化的發展，降低RA患者的病死率。本文主要對Hcy的生物學活性，以及HHcy與RA的關系做一綜述。

1HHcy簡介

Hcy是甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中重要的中間產物，其合成和代謝主要發生在肝臟，健康人體血漿內游離Hcy很少，僅占1%，大部分與蛋白質相結合，大約占70%，游離形式與結合形式統稱為總Hcy。健康人群血漿中Hcy濃度為5～15 μmol/L，當濃度高于正常范圍后，稱為HHcy。HHcy和心血管疾病具有密切的關系。研究發現，Hcy和血管病變之間呈現劑量依賴關系，是動脈粥樣硬化獨立的危險因素，Hcy每升高3 μmol/L，腦卒中風險升高19%，缺血性心臟病風險升高11%[2]，而對Hcy的適當控制可以有效地預防心血管疾病的發生[3]。

2HHcy和RA

2.1HHcy可以激活RA患者的免疫系統RA是一種自身免疫性疾病，Hcy可作為一種免疫調節分子引起炎癥的發生。Nowakowska-Plaza等[4]發現RA患者Hcy水平明顯高于健康對照組。臨床研究表明，20%～40%RA患者存在HHcy，升高的Hcy可以作為一種促炎因子和免疫刺激分子參與到RA的發病機制中[5]。在Hofmann等[6]研究的小鼠體內實驗中，Hcy升高時，小鼠體內血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、組織因子的表達升高，對小鼠進行維生素補充，Hcy水平降低，同時VCAM-1、組織因子的表達也受到抑制。Desai等[7]證實了Hcy可以誘導人血管細胞及單核細胞產生的細胞因子，主要包括白細胞介素-8(IL-8)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和細胞因子受體，使其表達升高。Hcy可以刺激機體產生其他細胞因子和炎性因子，主要包括白細胞介素-1β(IL-1β)[8]、白細胞介素-6(IL-6)[9]，C反應蛋白(CRP)[10]，以及黏附分子[10]，其中包括P-選擇素、E-選擇素、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)。Lazzerini等[11]證實了在RA患者的滑膜細胞中Hcy刺激產生白細胞介素-6(IL-6)和IL-8是通過核因子-κB(NF-κB)這一途徑，Hcy升高可以使活性氧(ROS)的產生增加，在還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的刺激下激活NF-κB。升高的Hcy通過NF-κB途徑刺激細胞因子的產生，從而激活RA患者的免疫系統。臨床研究發現，在166例RA患者中，Hcy水平與巨噬細胞活化標記物新喋呤的濃度呈正相關(P=0.002)[12]。在33例RA患者中，Hcy水平和免疫系統活化標志物腫瘤壞死因子-R75(TNF-R75)的濃度呈正相關(P<0.01)，并且新喋呤及TNF-R75的濃度在Hcy高值組(Hcy>15 μmol/L)和低值組(Hcy≤15 μmol/L)間具有明顯差異[13]，說明免疫系統的激活和HHcy具有某種聯系。在39例RA患者中，Hcy水平和可溶性白細胞介素2受體α(IL-2sRα)、可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)具有明顯相關性[14]，也說明T淋巴細胞及內皮細胞的活化與Hcy水平具有密切的關系。

2.2免疫炎癥發生可導致RA患者HHcyHcy可以激活免疫系統促進炎癥的發生，在RA患者中，免疫系統的激活和炎癥又可以促進Hcy水平的增高，使其發生HHcy。Schroecksnadel等[15]報道輔助性T淋巴細胞1(Th1)參與RA患者的自身免疫反應，在Th1細胞免疫應答中，活化的T淋巴細胞可以釋放大量的干擾素-γ(IFN-γ)，IFN-γ可以刺激ROS的產生，引起內皮細胞損傷，由于免疫系統激活和炎性反應發生，抗氧化劑例如過氧化氫酶、谷胱甘肽等抑制作用受到影響，導致ROS產生增加，使得對氧化作用敏感的維生素B族被氧化。除了氧化應激反應，免疫細胞的增殖也可使維生素B族的消耗增加，從而使RA患者血漿Hcy水平升高。Kerekes等[16]研究的52例RA患者中，CRP與Hcy具有明顯的相關性(P=0.002)；Lopez-Olivo等[17]發現152例RA患者中，Hcy高值組(Hcy>15 μmol/L)和低值組(Hcy≤15μmol/L)CRP水平比較差異有統計學意義(P=0.04)；Lazzerini等[5]研究發現，在使用大劑量糖皮質激素后RA患者體內Hcy水平下降高達26%，同時CRP的濃度也隨之下降，并且這種效應持續6個月以上，支持了RA患者的炎癥狀態和HHcy的產生具有關聯性。

2.3HHcy促進RA患者動脈粥樣硬化的發生近年來文獻報道，由動脈粥樣硬化引起的心血管疾病是導致RA患者病死率升高的主要原因[18]。然而RA患者合并心血管疾病較為隱匿，臨床癥狀不十分明顯，這為早期診斷帶來了一定困難。HHcy可以促進RA患者動脈粥樣硬化的發生，其致病作用可能主要和炎癥活動、血管內皮細胞受損這兩個方面有關。在RA患者中，炎性因子和類風濕因子可以加快動脈粥樣硬化的形成，Hcy可以促進IL-6、IL-8等細胞因子及血管平滑肌細胞產生的VCAM-1的增加，也可以誘導外周血單個核細胞中NF-κB的活化，出現核易位。HHcy誘導NF-κB激活途徑可能是RA患者發生動脈粥樣硬化的始動機制之一。HHcy也是導致RA患者內皮功能損傷的重要因素之一，可對血管內皮細胞產生毒性作用。由一氧化氮(NO)介導的內皮細胞依賴性血管舒張功能隨著Hcy水平的升高而明顯受損，導致內皮功能紊亂，血管內皮細胞的損傷又加速RA患者動脈粥樣硬化的發生[19]。

2.4補充葉酸、維生素B12可治療RA患者的HHcy研究報道，在37例RA患者中Hcy不僅和CRP等炎性因子及紅細胞沉降率(ESR)具有一定的相關性，甲硫氨酸過高引起的Hcy水平升高與RA患者關節疼痛和腫脹的數量等疾病活動性指標也具有一定關聯[20]。RA患者血漿Hcy水平與葉酸、維生素B12水平呈負相關，這些說明RA患者可能在免疫系統的活化中消耗葉酸及維生素B12。而在Berglund等[21]對RA患者的6年隨訪中發現，對RA患者進行葉酸補充，可以有效地降低患者Hcy水平,并且使用甲氨蝶呤的患者其Hcy水平也明顯降低。但也有文獻報道，使用低劑量的甲氨蝶呤可導致RA患者HHcy的發生[22]，產生相反結果可能和患者的基因有關。可以通過葉酸和維生素B12的補給來有效控制RA患者體內Hcy水平。

3小結

Hcy可以激活RA患者免疫系統促進炎癥的發生，免疫炎性反應可以促進RA患者產生HHcy。在RA患者中，HHcy可能主要通過炎癥、血管內皮細胞功能損傷兩方面促進動脈粥樣硬化的發生。服用葉酸、維生素B12可有效降低RA患者的Hcy水平。臨床上有效監測Hcy可以預防和延緩RA患者動脈粥樣硬化的發生，提高患者的生活質量。

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(收稿日期：2015-03-01)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.05.023

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)05-0635-02

作者簡介：楊旭穎，女，主管檢驗技師，主要從事臨床生物化學與檢驗研究。△通訊作者，E-mail：liuusa@yahoo.com。