甲氨蝶呤在強直性脊柱炎治療中的應用

劉佳佳　劉升云

(鄭州大學第一附屬醫院 風濕免疫科　河南 鄭州　450052)

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甲氨蝶呤在強直性脊柱炎治療中的應用

劉佳佳劉升云

(鄭州大學第一附屬醫院 風濕免疫科河南 鄭州450052)

【關鍵詞】強直性脊柱炎；甲氨蝶呤；療效

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)系脊柱關節炎(spondyloarthritis，SpA)中重要的一類炎癥性疾病，發病機制尚不清楚。目前證明治療有效的藥物主要有非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、TNF-α抑制劑、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine， SASP)等[1]。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)作為類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)的錨定用藥，在抑制骨侵蝕、延緩關節破壞方面有著至關重要的地位。但是，其對于同為慢性炎癥性關節疾病的強直性脊柱炎的療效尚存爭議，成為風濕病學家不斷探索的話題。目前關于MTX治療強直性脊柱炎的效果研究有限，本研究對MTX治療AS的效果進行文獻綜述。

1強直性脊柱炎

AS是一種慢性炎癥性疾病，主要累及中軸關節，伴或不伴外周關節受累，以炎性腰背痛為主要臨床表現，可引起關節結構損害及功能障礙，從而影響生活質量[2]。其與銀屑病關節炎(psoriatic arthritis，PsA)、反應性關節炎(reactive arthritis)、腸病性關節炎(enteropathic arthritis)和未分化關節炎(undifferentiated spondyloarthritis，uSpA)同屬于SpA。AS的發生與HLA-B27基因密切相關，多見于中青年男性。除關節癥狀外，AS亦可以引起急性前葡萄膜炎、主動脈瓣關閉不全、心臟傳導阻滯、間質性肺炎、神經系統及腎臟受累(IgA腎病)等關節外表現。目前該病的藥物治療以NSAIDs、TNF-α抑制劑和SASP為主。

2甲氨蝶呤

MTX為葉酸類似物，能競爭性抑制二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)，使二氫葉酸(dihydrofolate，DHF)向體內重要的一碳單位載體四氫葉酸(tetrahydrofolate，THF)轉化受限，阻止了嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成過程中一碳基團的轉移，從而抑制DNA的生物合成[3]。此外，MTX還可通過抑制5-氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸(AIcAR)轉甲酰酶(AⅢc)，導致細胞內AIcAR的聚集，繼而抑制腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)和腺苷酸脫氨酶(adenosine monophophate deaminase，AMPD)，使細胞內腺苷及腺苷酸濃度增加。腺苷與特異性受體結合使細胞內cAMP增加，從而產生免疫抑制，達到抗炎效果[4]。MTX的上述效應是它抗炎作用的關鍵。因為這種機制，MTX也被廣泛應用于腫瘤性疾病及其他風濕性疾病的治療。

在RA治療中，MTX可降低疾病活動度，抑制關節破壞，從而改善關節功能和患者生活質量，目前已成為RA治療首選的改善病情的抗風濕藥(disease modifying anti-rheumatology drugs，DMARDs)。同樣，MTX作為PsA治療首選的DMARDs，可顯著減少患者關節內滑膜細胞浸潤和細胞因子基因表達，對外周關節炎、皮膚和指(趾)甲病變療效確切[5]。有研究證明，MTX雖對于腸病性關節炎中軸關節癥狀療效不佳，卻對其外周關節炎有一定作用[6]。但MTX對AS的療效尚存爭議。

3強直性脊柱炎的治療

NSAIDs為目前AS治療中最常用且療效確切的藥物，可緩解患者的疼痛及晨僵癥狀，卻不能減輕MRI上的骨髓水腫，但持續應用可以改善脊柱活動度、降低血沉及預防新骨的形成[7-9]。判斷其是否有效的觀察期為2周，如果連續2周NSAIDs無效，則需考慮應用TNF-α抑制劑。TNF-α抑制劑為新興的SpA靶向治療藥物，它的出現為SpA治療發展中的里程碑。其雖不能抑制放射學新骨形成，但可以減輕MRI上的脊柱炎癥[10-11]。沙利度胺可以通過促進TNF-α相關的mRNA降解，達到類似TNF-α抑制劑的作用[12]。亦有研究表明SASP對于AS的外周關節炎有輕微改善作用[13]。

相對于療效確切的上述藥物，MTX治療AS的效果尚缺乏共識，近年來少有高質量的臨床隨機對照試驗發表。縱觀已發表的多個小樣本量的研究，其結果各不相同，甚至相互矛盾。

Altan等[14]對AS患者進行為期12個月的臨床隨機對照試驗中，51例患者被隨機分成單用萘普生組和萘普生聯合MTX(7.5 mg/周)組，主要觀察晨僵、日間及夜間疼痛程度、患者及醫生疾病活動度評估、附著點炎指數、功能指數及脊柱炎指數。結果發現二者之間比較，只有醫生疾病活動度評估改善情況差異有統計學意義。隨后，Roychowdhury等[15]也進行了1項AS患者MTX(10 mg/周)與安慰劑對照的臨床隨機對照試驗，24個月后發現兩組各項終點差異均無統計學意義。Gonzalez-Lopez等[16]的臨床對照試驗卻得出了不同的結果，35例患者隨機分為NSAIDs聯合MTX組(7.5 mg/周)與NSAIDs聯合安慰劑組，緩解被定義為觀察終點的7個指標中至少有5個指標改善超過20%，且其他指標加重不超過20%。這7個指標分別為晨僵、身體健康指數評分、BASDAI、BASFI、患者總體評分、醫生總體評分、HAQ評分。其發現兩組緩解率差異有統計學意義，不良反應發生率差異無統計學意義。治療前后比較，聯合MTX組脊柱疼痛、身體健康指數評分、BASDAI、BASFI、患者總體評分、醫生總體評分、HAQ評分等方面差異均有統計學意義，而聯合安慰劑組只有BASDAI差異有統計學意義。

上述3項關于MTX治療AS的研究得出的結論不盡相同，為了系統評價MTX在AS治療中的地位，近年來發表了多項基于上述研究的薈萃分析。其中1項2013年發表在Cochran上的Meta分析[17]顯示MTX對于AS的治療并無明顯效果。

考慮上述3項觀察試驗中MTX用量要遠遠小于RA患者中的常規用量，Haibel等[18]納入20例難治性中軸型AS患者，皮下注射MTX(15～20 mg/周)，16周后發現治療前后ASAS及BASDAI、C反應蛋白的變化差異無統計學意義。

眾所周知，在RA的治療中，MTX與TNF-α抑制劑具有協同作用。為探索這種協同作用是否亦存在于SpA的治療中，2007年的1項研究表明MTX聯合TNF-α治療AS的療效優于TNF-α單藥治療[19]。但隨后的幾個研究并未得出相似的結果[20]。

4結語

MTX治療AS患者的效果至今仍是臨床爭論的焦點之一。因其療效的不確切性，近年來很少出現高質量的隨機對照試驗。已發表的大多數臨床試驗證明MTX治療AS無效，已發表的研究樣本量均較小，且研究對象以中軸型AS為主，外周關節受累較少。如Altan[14]與Roychowdhury等[15]的試驗中外周關節受累的患者分別為6/51及9/30，甚至加大MTX用量的臨床試驗所入組患者也均為難治性中軸型AS[18]。而出現陽性結果的Gonzalez-Lopez等[16]的試驗，患者中21/35有外周關節受累；且既往研究證實，MTX對于PsA、腸病性關節炎患者的外周關節表現有效。提示盡管MTX對于中軸型AS無效，但對外周關節受累的AS患者可能有一定療效。然而這種治療效果需要更大樣本量、更高質量的臨床隨機對照試驗進一步證實。

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(收稿日期：2015-10-22)

【中圖分類號】R 593

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.034