陰莖癌的治療進展

熊　蔚 綜述,吳小候審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科　400016)

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陰莖癌的治療進展

熊蔚 綜述,吳小候△審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科400016)

[關鍵詞]陰莖腫瘤;治療；進展

陰莖癌是一種比較罕見的腫瘤，它在全球的分布和地域有很大的關系，在英國等發達國家地區，陰莖癌占全部腫瘤的0.4%～0.6%，但是在南美洲、非洲、亞洲部分地區比如印度，陰莖癌的發病率甚至占到全部腫瘤的 20%。我國陰莖癌的發病率隨著社會經濟的發展、人民衛生條件的改善已經逐年下降至與發達國家相似的水平。陰莖癌的危險因素主要有：包皮垢的長期刺激、包皮過長、包莖、不良衛生習慣、病毒感染等。Chaux等[1]在對103例烏拉圭陰莖癌患者的研究中發現，陰莖癌的危險因素有：生活相對貧困、低收入患者、居住地位于城郊、大量吸煙、包皮過長、有不良的衛生習慣、有性傳播疾病、性伴侶過多、感染人乳頭瘤病毒(HPV)、長期慢性炎癥等，其中HPV與陰莖癌的病理組織關系密切，既往感染HPV的患者組織學級別較高。鱗狀細胞癌(SCC) 是陰莖癌最常見的組織病理學類型,占總體的 95%，少數為：基底細胞癌、黑色毒瘤、肉瘤、PAGET病。有文獻報道陰莖癌最常見于陰莖頭(48%)，其次為包皮(21%),陰莖頭和包皮同時出現(9%),冠狀溝(6%),還有少量為孤立腫瘤(小于2%)。對陰莖癌的確診主要靠病理檢查結果，CT、MRI、B超等可以協助確定病灶范圍和轉移情況。英國1項研究顯示，MRI能準確地對陰莖癌進行分期，在55例活檢報告確診陰莖癌的患者中，用前列腺素E誘導海綿體勃起然后行MRI檢查，敏感性和專一性分別為： T1 (85%、83%),T2 (75%、89%),以及T3 (88%、98%)[2]。MRI的分期和組織學的分期有很好的關聯性(kappa=0.75，P<0.01)，且MRI檢查沒有并發癥。陰莖癌的治療。

1手術治療

陰莖癌的治療方式主要有手術治療、放療、化療。由于陰莖是男性的性器官且由于社會、心理、生理等因素，陰莖癌的手術治療應遵循在切除病灶的同時盡可能小的損傷陰莖，同時盡可能維持陰莖原有形狀和功能。病變僅限于包皮或陰莖頭部或T1期之前的腫瘤可行包皮環切術或局部切除，術后需密切觀察隨訪。T1期的局限于陰莖、無淋巴結轉移的腫瘤可行陰莖部分切除術。浸潤性陰莖癌或者腫瘤侵犯整個陰莖1/2長度以上的應行陰莖全切術。與保留陰莖的術式相比，陰莖全切術雖然能夠更好的清除病灶，但是常常會導致患者性功能喪失，伴發各種心理疾病影響患者正常社交、生活等，嚴重降低了患者的生活質量。因此，數年來許多醫務工作者都在嘗試在清除病灶的同時盡可能地保留陰莖的形態和功能。Djajadiningrat等[3]通過分析當地1952～2012年859例接受手術治療的陰莖癌的患者的腫瘤分期、手術方式、復發率和生存率等數據發現，盡管保留陰莖的手術方式的復發率較陰莖全切術高，但是與其5年生存率無明顯相關性。在遵循治療原則的基礎上應盡可能地保留患者的陰莖以提高患者的生存質量。

關于是否行腹股溝淋巴結清掃術，傳統治療方式為切除原發腫瘤后給予抗炎治療4周，若淋巴結不縮小或繼續增大，則認為是轉移所導致，需行腹股溝淋巴結清掃術。也有醫生主張術前或術中行腹股溝淋巴結活檢或者常規行腹股溝淋巴結清掃。為了評估陰莖癌患者中前哨淋巴結活檢(SNB)診斷的準確性，Jakobsen 等[4]回顧了由1名瑞士醫生在2000～2010年完成的222例患者409例淋巴結活檢，發現淋巴結活檢的敏感性為89.2%，約 13%的患者術后出現感染、淋巴回流障礙等并發癥。

為了進一步提高療效，為是否行淋巴結清掃制訂指導方案，有國外學者試圖通過免疫組織化學來明確是否需要行淋巴結清掃術。Minardi等[5]試圖用CD44來判斷陰莖癌患者是否需要行腹股溝淋巴結清掃術，他們通過對1987～2008年39例行陰莖癌部分或全部切除術的患者的研究發現，在這39例患者中，有14例行了雙側腹股溝淋巴結清掃術，其中有8例淋巴結活檢陽性。通過免疫組織化學和實驗性自身免疫性色素層炎風險分類分析，研究人員發現在上述患者中只有在腫瘤內CD44有升高，CD44不能判斷陰莖癌患者是否需要行腹股溝淋巴結清掃術，實驗性自身免疫性色素層炎風險分類分析可以判斷陰莖癌患者是否需要行腹股溝淋巴結清掃術，但是尚需大規模的統計學調查來進一步證明。Chaux[6]通過比較12例高級別的表淺腫瘤和29例低級別的深度腫瘤發現高級別的表淺腫瘤更容易發生腹股溝淋巴結轉移，在腫瘤的復發率和各個死亡相關并發癥的發生率上沒有明顯差別。高級別的淺表腫瘤可常規行腹股溝淋巴結清掃術。說明陰莖癌的病理檢查報告可作為是否行腹股溝淋巴結清掃術的參考指標。對于是否應該行腹股溝淋巴結清掃術，全世界的學者從不同方向做了多種研究，但是尚未形成統一認識，筆者認為在其未制訂金標準之前，術前淋巴結活檢的并發癥雖然較高，但是其高敏感性仍不失為決定手術方式的一項重要指標。

陰莖癌患者盆腔淋巴結轉移預后差，是否常規行盆腔淋巴結清掃術尚存爭議，Djajadiningrat等[7]通過對79例陰莖癌患者的回顧性研究發現，常規行盆腔淋巴結清掃術后病檢結果提示盆腔淋巴結陽性的比例為24%，但是常規行清掃術后患者的生存率仍然不高。雖然目前沒有證據表明清掃盆腔淋巴結能夠提高生存率，但是從理論上講，切除盆腔淋巴結能夠一定程度上阻斷其淋巴轉移途徑，對延長患者的生存時間仍有一定幫助。

陰莖癌晚期往往伴有淋巴結外器官侵犯，其愈后較差。Wang等[8]通過回顧31例經歷過腹股溝淋巴結清掃的化療患者，發現淋巴結活檢呈陽性的患者中有51.8%存在淋巴結外侵犯，總生存期的中位數為18個月，5年生存率為23%。淋巴結外侵犯等級為2度與生存率有顯著的關系。另外，Li等[9]分析了2002～2012年146例陰莖癌患者資料發現，淋巴結清除數目大于16個會顯著提高其生存率。

腫瘤患者術后的生存質量一直是手術醫生關心的一個重點，Kieffer等[10]調查了147例術后患者發現，是否行淋巴結清掃術和陰莖癌切除方式對患者的性生活和生活質量影響不明顯，主要表現為對性高潮、自身形象和排尿的影響。

最近還有文獻報道了單孔腹腔鏡在腹股溝淋巴結清掃術中的應用，結果顯示單孔腹腔鏡淋巴結清掃術和傳統的腹腔鏡淋巴結清掃術一樣安全可靠并且能有效保留大隱靜脈，減少下肢水腫，創傷更小[11]。

除了手術清除轉移淋巴結，放療也是治療轉移淋巴結的重要手段，淋巴結清掃聯合術前或者術后腹股溝盆腔淋巴結化療可降低淋巴結清掃難度，減少遠處轉移概率，提高治療效果，但是也有皮膚濕疹樣化、白細胞減少等并發癥。隨著治療技術的提高，對于有淋巴結轉移的患者應該早發現、早治療，盡可能延長其壽命、提高生活質量。

2放療

陰莖癌的治療以手術治療為主，為了盡可能保留陰莖形態和功能和提高生存率，術前、術后輔以放療是一種十分必要的治療手段。由于不同醫生對疾病的認識和處理方法不同，放療的方式也有差異。國內有醫生用“陰莖癌浸水式外照射裝置 ”對26例患者進行了術后外放療，結果發現其5年生存率達到 85.71%，并且有能隨意調節填充物厚度、水中照射連接緊密、劑量分布均勻、不良反應小、操作簡便、重復性好等優點[12]。

近距離放療(IBT)因其可以保留完整的器官故而常常用于治療T1～T2期的陰莖癌患者，大多數文獻推薦使用低劑量率IBT，也有少量使用高劑量率IBT的文獻報道。Sharma等[13]報道了2010～2013年14例使用高劑量率IBT的T1～T2期陰莖癌患者的治療情況。在22個月的隨訪中，有2例患者出現局部復發，3年總體生存率為83%，有93%的患者保留了陰莖。所有的患者都出現了急性Ⅲ級皮膚毒性損傷，但是都在傷后的6～8周恢復。14例患者中無一例出現尿道狹窄和軟組織壞死。有4例患者出現輕度無癥狀的纖維化。大約有10例患者在最后的隨訪中表示能獲得滿意的性生活。

為了比較低劑量率近距離放療法和高劑量率近距離放療法的療效，Petera等[14]通過比較發現，高劑量率近距離放療法急性反應主要包括陰莖水腫及2級放射性黏膜炎，并且在治療后8周好轉，未見放射性壞死或尿道狹窄。與低劑量率近距離放療法相比，高劑量率近距離放射療法有更高的生物學效應，但是需要大型的前瞻性研究來進一步評估其價值。另有學者比較了低劑量率近距離放療(LDR)和治療脈沖劑量率近距離放療(PDR)的療效，通過對27例使用治療脈沖劑量率近距離放療的患者和既往使用低劑量率近距離放療的患者的數據比較，其治療功效和細胞毒性沒有明顯差別[15]。

最近，Sallami等[16]報道了1例51歲的陰莖癌患者接受放療后出現陰莖壞死的病例。該患者因發現陰莖潰爛7個月入院，入院后診斷陰莖鱗狀細胞癌T2N0M0。在給予20 d的每天3 min的10 Gy的放射治療后，患者陰莖出現壞死。在緊急給予陰莖全切并且治療5個月后，該患者死亡。該報道提醒我們在放療前應該謹慎評估其有效性和相關并發癥。

放療作為手術外另一種局部病變的治療方式，其療效隨患者和腫瘤對放療的敏感性和放療方法、劑量、時間、療程的差異而變化。作為新輔助治療的手段之一，放療可以縮小腫瘤體積，減少手術范圍，但是增加了治療費用，其并發癥的發生率也較高，對放療無效的患者可能會延誤治療時間、增加治療難度。

3化療

局部的疾病可以通過手術治療(陰莖全切或者陰莖部分切)或者放療。具有較高的T分期和分級或者腹股溝淋巴結陽性的患者可行淋巴結清掃術。有非區域淋巴淋巴結轉移或者有遠處轉移(如肺、肝、腦、和骨)的則可以行化療。化療能夠減輕陰莖癌遠處轉移患者的痛苦，也能作為一種治療方法治療處于局部進展期的陰莖癌患者，但是由于陰莖癌發病率低，目前并沒有大規模的文獻報道來指導日常化療的用藥方案， EORTC研究表明陰莖癌對單獨使用順鉑的反應率約為 23%。20世紀90年代后順鉑聯合5-氟尿嘧啶被廣泛應用于陰莖癌的治療并且逐步成為陰莖癌化療的標準的治療方案。3個獨立研究機構在1992年對19例陰莖癌患者的研究中發現陰莖癌對順鉑聯合5-氟尿嘧啶的總體反應率為63%。2012年的一項回顧性研究提示陰莖癌對順鉑聯合5-氟尿嘧啶的總體反應率為32%。2004年有文獻第一次報道了用順鉑和紫杉醇治療1例局部進展期陰莖癌患者。隨后有文獻報道了將順鉑、紫杉醇和異環磷酰胺聯合應用于陰莖癌的治療并且對早期進展性陰莖癌有較好的療效。2007年有報道指出順鉑、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶聯合應用在治療陰莖癌位于陰莖頭的患者的生存率要明顯高于順鉑聯合5-氟尿嘧啶。有機構回顧性分析了6例用順鉑、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶聯合治療的陰莖癌伴淋巴結轉移的患者，其中有5例治療有效，3例得到了病理學的完全緩解。另有機構指出順鉑、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶聯合應用(TPF)的有效率為 44%。

但是，Nicholson等[17]在2013年對29例局部浸潤性或者伴有轉移的陰莖鱗狀細胞癌的患者的研究中發現，在使用TPF方案(多烯紫杉醇75 mg/m-2第1天，順鉑 60 mg/m-2第2天,5-氟尿嘧啶 750 mg/m-2第3～8天,每3周后)，患者的總體反應率為38.5%(根據Fleming-A′Hern design總體反應率應大于60%或者更高)。有2例局部進展期的患者得到了完全緩解， 65.5%的患者發生了3～4級的不良事件。 2015年的一篇文章[18]報道，在26例使用2008～2012年使用多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯合治療晚期陰莖癌的患者中，有一例患者達到完全緩解，2年的為12%，對化療有反應的患者的生存率顯著高于對化療無反應的患者。盡管很多患者對多西他賽，順鉑，5-氟尿嘧啶有反應，他們的研究提示TPF方案并沒有達到預期的反應率，并且TPF方案的細胞毒性作用非常顯著，在日常臨床工作中應該謹慎使用。Dickstein等[19]報道了化療對局部晚期陰莖癌患者的治療效果，通過分析61例接受化療的患者發現約65%的患者對化療有反應，5年后約有7.7%的患者病情出現進展，約33%的患者疾病得到很好的控制。淋巴結清掃聯合圍術期化療的5年生存率約為50%。

由于陰莖癌發病率低，其多種化療方案的療效均未得到大量樣本去支持，且不良反應較多，療效不明顯。

4靶向治療

自20世紀80年代末以來，癌癥分子生物學的發展極大地促進了人們對腫瘤生物學的理解。科學家和臨床醫生開始將治療方法轉向利用特定的分子靶點。腫瘤的生長和發展取決于一系列細胞膜表面受體，細胞內信號轉導通路的控制。其中一個重要的途徑為表皮生長因子受體(EGFR)。表皮生長因子和其他配體結合并結合表皮生長因子受體以激活信號通路，調節細胞的增殖、遷移、黏附、分化、凋亡。Lavens等[20]通過研究發現，陰莖癌患者會過度表達EGFR，這些患者的癌旁組織鄰近正常鱗狀上皮細胞也會表達EGFR。Cartho等[21]通過回顧2002～2009年美國安德森癌癥中心的24例使用EGFR靶向治療的陰莖癌患者發現，約有67%的患者使用一種或多種細胞毒性藥物聯合西妥昔單抗的治療方案。最常見的不良反應是皮疹(約71%)。治療相關的疾病進展時間和總體生存期的中間值為11.3 周 (1～40周) 和 29.6 周 (2～205周)，伴有內臟或者骨轉移的患者的總體生存期(24.7 周)要顯著短于不伴遠處轉移的患者(49.9周)。有17例患者的治療方案是單獨使用西妥昔單抗或者聯合順鉑使用，其中1/4的患者對該方案有反應，包括2例對化療抵抗的患者。該研究提示，西妥昔單抗在陰莖癌伴轉移的患者中有抗腫瘤活性的功能并且能增強以順鉑為基礎的化療效果。

5預后

陰莖癌生存率的評估主要依靠常規組織病理學參數例如：組織分期、分期、淋巴管侵犯等，但是對其準確性并沒有進行系統系統的評估。目前，有研究者試圖證實用免疫組織化學檢測增值相關生物標記物來評估外科治療的生存率的準確性，但是鮮有成果而且結果相互矛盾。May等[22]通過對158例陰莖癌外科治療的患者的研究發現、用免疫組織化學檢測增值相關生物標記物如： Ki-67、小型染色體維持蛋白2 (MCM2)和聯會蛋白在癌組織中水平較高，但是并不能獨立的作為預后參考指標，也不能從免疫組織化學水平準確的描述布羅德的分級分類。而常規組織病理學參數的準確率達到了82%。

基質重塑 (SR)已經在數種不同類型的腫瘤被報道，有研究者通過檢測90例陰莖癌患者和其對照組的SR發現陰莖癌患者中SR的檢出率和對照組有顯著不同，5年內死亡的陰莖癌患者中SR的未檢出率為24%，檢出率為46%。檢測出SR的陰莖癌患者的死亡風險是未檢出SR的陰莖癌患者的3.76倍。提示SR可作為陰莖癌愈后和鑒別診斷的依據，但是未見有更進一步的研究報道[23]。

綜上所述，陰莖癌的發病率較低，但是對男性生活影響十分嚴重。隨著診斷技術的進步、手術方式的改善、腹腔鏡的應用、新的放療方法和化療藥物、靶向藥物的應用，陰莖癌的生存率較前有了很大的提高。現應在挽救患者生命的同時盡可能地保留陰莖形態和功能，提高患者的生命質量。醫務工作者需加強陰莖癌的發病機制的研究，同時加強科普其危險因素，繼續探索新的治療方法，做到早診斷、早治療，進一步改善患者的生命體驗。

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作者簡介：熊蔚(1989-)，碩士，主要從事泌尿系統腫瘤研究。△通訊作者，Tel:(023)89012919；E-mail:wuxiaohou80@hotmail.com。

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.041

[中圖分類號]R737.27

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)16-2279-04

(收稿日期：2015-12-15修回日期：2016-02-09)